Cell：让肠道菌群的作用不再是炒作

　　生物通报道：人体肠道菌群研究近年来掀起了一股热潮。许多研究将这些我们体内的微生物与各种各样的疾病联系起来，如肥胖，糖尿病，还有癌症等等，人们也对肠道菌群治疗的前景产生了美好的遐想。然而应该说对于这些还处于临产前阶段的研究成果，大多数还是“炒作”，尤其当一些公司参与进来的时候。

那么什么时候这些炒作能真正变成我们治疗疾病的新希望呢，12月Cell杂志上的综述“From Hype to Hope: The Gut Microbiota in Enteric Infectious Disease”围绕这一方面展开了探讨，指出人体肠道微生物目前最清楚的功能之一就是能抵抗肠道病原体在肠道中的侵占，因此重建微生物群将是一种很有希望的治疗方法，但是这面临着很大的挑战。

细菌遍布于我们的生活当中，人体微生物测序研究的第一个十年令我们了解到这种微小的生物在我们生活中占据了多大的份量，整个生物学领域，譬如生理学、免疫学和行为学都有它的身影。而对于肠道传染疾病来说，我们对可以作为病原体屏障的肠道菌群的了解也日益加深。

科学家们现在知道了肠道菌群能主动参与疾病的预防和发生，这不禁令他们想到，如果能将丢失的微生物送回肠道中，是否就能赶走病原体，平衡系统，防止疾病。

2007年，美国NIH宣布将投入1亿1500万美元正式启动酝酿了两年之久的“人类微生物组计划”，包括中国在内的十几个国家计划使用新一代DNA测序仪进行人类微生物组DNA的测序工作，此后陆续有成果出来，比如2010年，华大基因研究院王俊与法国国立研究中心的S.Dusko领导的国际研究小组首先完成了人体肠道菌群元基因组参考基因集的构建工作。

当时课题称为“人类小肠元基因组学”项目，简称为MetaHIT。研究人员从丹麦和西班牙124位健康的、超重的和肥胖的成年人以及炎症患者提取的人肠道微生物菌落的一个基因目录。所获数据为了解这一基因组（比人类基因组大150倍）提供了第一手资料，并且表明这些基因大部分是在不同个体之间共享的。根据由这些基因所编码的各种不同功能，研究人员就有可能来确定最小的肠道元基因组和最小的肠道细菌基因组。

治疗急性传染病

研究表明，抗生素会破坏肠道里的微生态系统，但一般我们都会认为这只是一个短期的改变，最终总会恢复。然而2010年的一项研究表明，抗生素可以导致人肠道中定居细菌的长期改变。由于肠道菌群的改变会增加一些慢性疾病的风险，因此每个疗程的抗生素治疗都可能是短期收益与长期风险的博弈。

比如艰难梭状芽胞杆菌C. difficile就是最常见的一种造成抗生素肠道菌群伤害的微生物，每年大约会出现25万起病例。在过去10年里艰难梭状芽胞杆菌引起了较大的感染流行率，该菌引发的感染往往很难治疗，而且其使患者常常发生腹泻、腹痛及恶心等症状。

去年的一项研究表明，如果往小鼠胃肠道（GI）加入拟杆菌属细菌，能产生特异性酶，有助于保护好的共生细菌免于受抗生素的有害影响。

这些拟杆菌属细菌产生的酶，即β-内酰胺酶是抗生素耐药性的重要原因，这种酶不仅保护产生β-内酰胺酶的细菌，同时也保护肠道微生物细菌种群中的其余部分细菌。研究人员建立了肠道中有生成β-内酰胺酶的杆菌种群的小鼠，然后他们给所有小鼠服用头孢曲松（β-内酰胺抗生素）三天，然后口服给予万古霉素耐药肠球菌，或C. difficile，结果显示这有可能在服用抗生素的同时，避免肠道微生物的损失，避免病原体增殖。

同时，另外一项研究表明，粪便移植对于治疗免疫受损病人艰难梭状芽胞杆菌的感染有效且安全。研究人员利用粪便移植治疗了许多免疫受损患者，而且研究人员正在寻找如何来描述免疫受损个体经过治疗的感染治愈率；通过综合分析研究者表示，粪便移植的总体治愈率可以达到89%，在粪便治疗的个体中有12位病人在治疗12周内发生了严重的副作用，其中有2位病人死亡，一人死于结肠镜检查过程中，另一位的死亡和粪便移植疗法并无关联。

这种所谓的粪便移植方法（fecal microbiota transplantation，FMT）简单的说是将健康者的粪便导入肠道受感染的患者以抑制患者体内有害细菌滋生的治疗措施。

在Nature上的一篇论文：Precision microbiome reconstitution restores bile acid mediated resistance to Clostridium difficile中，研究人员对小鼠和人类的肠道菌群进行了测序，以寻找能够消除感染的细菌物种。他们发现在抗生素治疗的小鼠中，抵抗艰难梭菌感染与C. scindens以及较小程度上另外的10种细菌种类强相关。对接受干细胞移植操作、使得他们容易受到艰难梭菌感染的人类患者的肠道菌群进行类似研究，还指出了C. scindens是抵抗感染最有力的资源。

给予接受抗生素治疗的艰难梭菌感染小鼠C. scindens，可显著提高生存率显著达到80%，而对照物质则只有50%。C. scindens加上三个艰难梭菌抑制菌组成的一种鸡尾酒增加有效，导致了100%的生存。此外，C. scindens和细菌鸡尾酒的丰度与抵抗力显著相关。Nature：对抗慢性感染的新招

也许这种被不少人称为“吃屎疗法”的方法会让你觉得恶心，但其实有不少中草药就是动物粪便所制作，如望月砂等，所以说这也许未来就是一种颇具潜力的新治疗方法。

 

 

原文摘要：

From Hype to Hope: The Gut Microbiota in Enteric Infectious Disease

One of the clearest functions of the gut microbiota in humans is resistance to colonization by enteric bacterial pathogens. Reconstitution of the microbiota offers an exciting therapeutic approach, but great challenges must be overcome.