著名学者提出新的衰老研究观念

最近，美国加州Buck衰老研究所的Judith Campisi教授在Cell子刊《Cell Metabolism》发表的一项研究中表示，研究人员需要抛掉“细胞衰老——现在被公认为衰老的一个重要触发因子，是源于基因毒应激的一个单一表型”这一观念。她实验室的研究表明，细胞衰老，也可能是由来自于功能障碍线粒体的信号诱发的。

　　

生物通报道：美国加州Buck衰老研究所的Judith Campisi教授主要从事衰老学研究，她的研究揭示了细胞衰老的分子机制及其在人类衰老和癌症中所扮演的角色，有多篇研究成果和综述发表在Cell、Nature, Science、PNAS、EMBO Journal、Aging Cell等一线期刊上。延伸阅读：PNAS：全新阐述自由基致衰老理论。

最近，Campisi教授在Cell子刊《Cell Metabolism》发表的一项研究中表示，研究人员需要抛掉“细胞衰老——现在被公认为衰老的一个重要触发因子，是源于基因毒应激的一个单一表型”这一观念。她实验室的研究表明，细胞衰老——使细胞永久丧失分裂能力的一个过程，也可能是由来自于功能障碍线粒体的信号诱发的，阻滞的细胞在一个与有害自由基（在线粒体中产生，作为氧代谢的一部分）无关的过程中，分泌一种明显不同的生物活性因子“混合物”。

Campisi说：“我们还不知道，这一过程对于自然衰老的贡献有多大，这些研究目前正在进行中。但我们认为，这些发现对于应对线粒体疾病，以及与年龄有关的疾病（如帕金森的某些形式，其涉及线粒体功能障碍），是很重要的。”

这一发现是出乎意料的，Campisi实验室的博士后研究人员Christopher Wiley与Gladstone研究所的Eric Verdin博士合作，在人类细胞培养物中挨个去除了sirtuins蛋白——长与长寿有关的一类蛋白质。Wiley说：“只有当我们消除线粒体中的sirtuins寿蛋白时，才会发生衰老表型。”此外，Wiley认为，衰老细胞分泌一种与预期相差较大的SASP（柳氮磺胺吡啶，衰老相关的分泌表型）——缺少IL-1依赖性炎性臂。（Campisi实验室最初在2008年发现了一个SASP主要因子）。作者将这一新现象称为MiDAS（mitochondrial dysfunction-associated senescence，线粒体功能障碍相关的衰老）。

立即索取Takara PrimeSTAR DNA聚合酶的最新资料

除了确定MiDAS之外，Wiley还发现，线粒体功能障碍扰乱了NAD +（一种酶，是sirtuins的一个共同因素）的平衡，这抑制了细胞的生长，并防止了IL-1相关的SASP。Wiley说：“NAD +平衡发生在细胞质中的线粒体外部。这确实凸显了线粒体的一种信号作用。并确定了一种新型的SASP，从而强调存在着不同类型的衰老。”

Wiley还在转基因的早衰症小鼠中，发现了MiDAS SASP，以响应线粒体突变，这会导致快速老化。MiDAS SASP可抑制脂肪形成，其在代谢和脂肪细胞的生成过程中，起着至关重要的作用。他说，这项工作提供了与脂肪代谢障碍之间的一个联系，这种疾病的特征为退化性疾病，涉及脂肪组织，他补充说，早期HIV药物（它仍然在第三世界国家使用）耗尽了线粒体的DNA，接受药物治疗的患者常表现出皮下脂肪的特定缺失，尤其是在他们的脸上。

Campisi说：“对于含有线粒体成分的任何疾病来说，这项研究为线粒体障碍的真正触发因素，添加了一种可能的解释——它不是自由基，这在该研究中已经被排除。当涉及到对生理学的影响时，我们发现了线粒体的一个新作用。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Mitochondrial Dysfunction Induces Senescence with a Distinct Secretory Phenotype
Summary: Cellular senescence permanently arrests cell proliferation, often accompanied by a multi-faceted senescence-associated secretory phenotype (SASP). Loss of mitochondrial function can drive age-related declines in the function of many post-mitotic tissues, but little is known about how mitochondrial dysfunction affects mitotic tissues. We show here that several manipulations that compromise mitochondrial function in proliferating human cells induce a senescence growth arrest with a modified SASP that lacks the IL-1-dependent inflammatory arm. Cells that underwent mitochondrial dysfunction-associated senescence (MiDAS) had lower NAD+/NADH ratios, which caused both the growth arrest and prevented the IL-1-associated SASP through AMPK-mediated p53 activation. Progeroid mice that rapidly accrue mtDNA mutations accumulated senescent cells with a MiDAS SASP in vivo, which suppressed adipogenesis and stimulated keratinocyte differentiation in cell culture. Our data identify a distinct senescence response and provide a mechanism by which mitochondrial dysfunction can drive aging phenotypes.