Nature：革命性技术遭质疑，牵一发而动全身？

　　

生物通报道：光遗传学是神经学领域的革命性技术，诞生至今已经有十年了。该技术是将光敏通道蛋白添加到想要研究的神经元中，通过光照选择性开启这些通道，激活或者沉默目标神经元。光遗传学技术可以实现精确的时间和空间控制，是深入理解神经系统的有力工具，有助于探索神经元功能、神经元兴奋性、突触传递等问题。

然而科学家们最近发现，在错综复杂的大脑神经网络中，牵动一根线就会拆开好几个回路，可以说是牵一发而动全身。通过光遗传学技术或药物操纵大脑的神经回路，会出现误导性的现象，使人们得出没有根据的结论。这项研究发表在十二月九日的Nature杂志上。

哈佛大学的神经学家Bence Ölveczky对大鼠和斑胸草雀（zebra finches）进行了研究。研究显示，对诱导特定行为的大脑区域进行刺激，会同时激发与该行为并不相关的大脑区域，让人误以为这些区域也和特定行为有关。

在光遗传学实验中，有些通路看起来似乎承担了特定功能，但这些通路未必平常就是干这个的。“我不想说其他研究都错了，但这里存在过度解读的危险，”他说。（延伸阅读：Nature Methods十大技术：光遗传学的利与弊）

一次偶然的发现

Ölveczky及其同事在研究大鼠的时候偶然发现了这些问题。他们训练大鼠以特定模式按压杠杆，然后将暂时关闭神经元的药物（蝇蕈醇）注射到大鼠运动皮层与爪子运动有关的区域，结果大鼠不能再执行上述按压任务。由此可以得出结论，大鼠按压杠杆的能力需要这个大脑区域的神经元。

后来，Ölveczky在注射药物时不小心破坏了一只大鼠的运动皮层。他决定用一种毒素永久摧毁这个大脑区域，看看永久性损伤与暂时关闭是否效果相同。十天后，研究人员对这只大鼠进行了测试。他们惊讶的发现大鼠依然能够正确按压杠杆，尽管在受伤后它就没有接触过这个任务。这说明受损回路其实根本就和这个行为无关，未经训练大脑也不会为这个行为启用另一个回路。研究人员指出，蝇蕈醇关闭了多个神经回路，其中只有一部分与按压杠杆这个行为有关。

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Ölveczky等人用更多大鼠重复了上述实验，证实了暂时和永久性大脑操纵之间的差异。他们还给大鼠的运动皮层插入了光敏蛋白，用光照控制这些神经元的活性。研究表明，光遗传学操纵也会损害大鼠在杠杆任务中的表现。

牵一发而动全身

随后，研究人员又对斑胸草雀进行了研究。斑胸草雀会通过“唱情歌”求偶，是研究脊椎动物大脑、行为和演化的常用模型，人们对这种鸟的大脑网络已经比较了解。

Ölveczky及其同事用蝇蕈醇暂时关闭了斑胸草雀大脑的Nif（nucleus interface）区域。Nif区域本身并不是斑胸草雀鸣叫所必需的，但与它相连的一些神经元对于斑胸草雀的歌声非常关键。研究显示，永久破坏Nif不影响斑胸草雀的鸣叫，但暂时失活Nif会破坏这种鸟的鸣叫能力。

Ölveczky指出，大脑各个区域之间的联系错综复杂，突然改变某个区域（比如Nif）会在其他系统引起波澜，影响原本并不依赖这一区域的行为。

“这是一项非常重要和及时的研究，”杜克大学致力于鸣禽研究的神经生物学家Richard Mooney指出。研究者们在使用暂时性技术绘制大脑全新回路的时候应当特别小心。

“这项研究提醒我们，没有哪个技术是完美无缺的，”加州大学的神经学家Evan Feinberg评论道。

永久和暂时性大脑操作会导致不同的行为效果，并没有令斯坦福大学的光遗传学先驱Karl Deisseroth感到惊讶。他指出，大脑是一个在不同时间尺度上运行的动态系统，任何形式的操纵都只能展现一部分信息。Deisseroth教授率先利用光敏蛋白控制神经元的开和关，被誉为“光遗传学之父”。

Wisconsin大学的Giulio Tononi则认为，大脑区域暂时失活和永久失活之间的差异，与一种被称为diaschisis的临床现象很类似。Diaschisis是指大脑某一区域由于其他区域受损发生的暂时功能损失。

这项研究向人们展示，用光遗传学技术或药物操纵大脑的神经回路，会产生显著的脱靶效应。“任何利器在使用的时候都必须加倍当心，”Ölveczky说。

 

生物通编辑：叶予

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