冯国平、张锋Neuron发表最新成果

一个基因如何引发两种精神疾病？

　　

生物通报道：人们都知道，精神疾病有着强烈的遗传成分，但是，解开导致疾病的基因网络，是一项艰巨的任务。科学家已经发现了数百个在精神疾病（如自闭症）中发生突变的基因，但每个病人通常只有这些变化中的少数几个。

更为复杂的是，这些基因中的一些，可能导致一种以上的疾病。其中一个这样的基因，称为Shank3，与自闭症和精神分裂症都有关联。延伸阅读：斑马鱼提供自闭症新线索。

现在，美国麻省理工学院（MIT）的神经科学家已经阐明了“一个单一的基因如何能在多种疾病中发挥作用”。这项研究发表在12月10日在线版的《Neuron》杂志，表明Shank3基因的两个不同突变，在小鼠中可产生不同的分子和行为影响。

本文资深作者、Broad研究所Stanley精神病研究中心成员、MIT麦戈文脑研究所成员、MIT神经科学教授冯国平（Guoping Feng）指出：“这项研究阐明了同一基因内的不同突变，如何引发大脑中的明显缺陷，并可能有助于解释它们如何可能会导致不同的疾病。”冯国平教授也是转基因脑疾病动物模型及机理研究领域国际顶级专家、光遗传学研究开拓者之一。

冯教授说，这些研究结果还表明，识别受精神疾病相关基因突变影响的脑回路，在将来可帮助科学家们为患者制定更个性化的治疗方法。

该论文的第一作者是麦戈文脑研究所的科学家Yang Zhou，研究生Tobias Kaiser和Xiangyu Zhang，以及研究人员Patricia Monteiro，MIT和Broad研究所核心成员张锋博士，也是本文共同作者。

中断通信
Shank3编码的蛋白在突触中发现过，突触是神经元之间的连接，可让它们互相交流。Shank3是一个支架蛋白，意味着它有助于组织数百个其他蛋白质聚集在突触后细胞膜上，这对于协调细胞响应来自于突触前细胞的信号，是至关重要的。

在2011年，冯教授和他的同事，通过在小鼠中删除Shank3，发现它们能够诱导两种最常见的自闭症特征——逃避社会互动和强迫性、重复性行为。一年前，美国蒙特利尔大学的研究人员，在精神分裂症患者中发现了Shank3突变，这种疾病的特点是幻觉、认知障碍和社会行为的异常。

冯教授想找出这两种不同的Shank3基因突变，在不同的疾病中起什么作用。为此，他和他的同事设计了具有这两个突变的小鼠：精神分裂症相关的基因突变，产生了Shank3蛋白的一个截短版本，而自闭症相关的基因突变，则导致了Shank3蛋白的完全缺失。

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从行为上说，老鼠有许多缺陷，包括强烈的焦虑。然而，具有自闭症突变的小鼠，有很强的强迫行为，表现为过度的修饰，这在具有精神分裂症突变的小鼠中，是很少看到的。

在携带精神分裂症突变的小鼠中，研究人员看到了一种被称为社会优势的行为。这些小鼠修剪同笼中基因正常小鼠的胡须和面部毛发，达到了一个极端的程度。冯教授说，这是小鼠展示其社会优势的一种典型的方法。

通过激活大脑不同部位、不同发育阶段的突变，研究人员发现，这2个突变以不同方式影响大脑回路。自闭症突变在发育早期就产生影响，主要是在大脑一个称为纹状体的部位，这个部位与协调运动规划、动机和习惯性行为有关。冯教师认为，中断纹状体中的突触，会引发在这些小鼠中看到的强迫行为。

在携带精神分裂症相关基因突变的小鼠中，早期发育是正常的，这表明，在这个阶段，截短的Shank3可以充分代替该蛋白的正常版本。然而，在生命后期，Shank3的截短版本会干扰突触的功能以及大脑皮层中的连接，在大脑皮层中发生执行功能（如思想和计划）。冯教授说，这表明不同的蛋白质片段——包括在精神分裂症相关突变中缺失的蛋白质，可能对这些不同的作用，是至关重要的。

模拟疾病
虽然只有一小部分的自闭症患者携带Shank3突变，还有许多其他不同的突触蛋白与疾病相关。冯教授说，未来的研究应该有助于揭示关于“引发自闭症和其他疾病的许多基因和突变的作用”的更多信息。他说，Shank3单独就有至少40个被确认的突变。

他说：“我们不能认为它们都是一样的。要真正模拟这些疾病，准确地模拟每个人类突变，是至关重要的。”

冯教授说，正确理解这些突变是如何影响大脑回路的，有助于研究人员开发药物靶定这些回路，并将它们与那些最能获益的患者相匹配，冯教授补充说，还需要大量的工作才能做到这一点。

目前，他的实验室正在调查，携带自闭症相关Shank3突变的小鼠其发育早期阶段发生了什么，无论在发育期还是生命后期，这些影响是否可以被逆转。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Mice with Shank3 Mutations Associated with ASD and Schizophrenia Display Both Shared and Distinct Defects
Summary: Genetic studies have revealed significant overlaps of risk genes among psychiatric disorders. However, it is not clear how different mutations of the same gene contribute to different disorders. We characterized two lines of mutant mice with Shank3 mutations linked to ASD and schizophrenia. We found both shared and distinct synaptic and behavioral phenotypes. Mice with the ASD-linked InsG3680 mutation manifest striatal synaptic transmission defects before weaning age and impaired juvenile social interaction, coinciding with the early onset of ASD symptoms. On the other hand, adult mice carrying the schizophrenia-linked R1117X mutation show profound synaptic defects in prefrontal cortex and social dominance behavior. Furthermore, we found differential Shank3 mRNA stability and SHANK1/2 upregulation in these two lines. These data demonstrate that different alleles of the same gene may have distinct phenotypes at molecular, synaptic, and circuit levels in mice, which may inform exploration of these relationships in human patients.