北京大学Cell子刊解析明星抑癌蛋白

　　

生物通报道   来自北京大学医学部的研究人员证实，响应复制压力PTEN通过MCM2控制了DNA复制过程。这一研究成果发布在11月5日的《Cell Reports》杂志上。

北京大学医学部尹玉新（Yuxin Yin）教授是这篇论文的通讯作者。尹教授长期从事肿瘤机理研究和抗癌药物机理研究。他是第一个发现抗癌基因p53在细胞周期和基因组稳定性相互作用的人，其研究成果发表在Cell（1992年），引用次数达千次以上。

在人类癌症中常常发现存在生殖细胞和体细胞PTEN突变。尽管研究证实了PTEN在对抗细胞质PI3K-AKT信号通路中起重要的作用，一些新出现的证据则认为PTEN参与了多个抗癌过程，尤其是参与维持了基因组完整性而抑制了肿瘤形成。PTEN缺陷与染色体普通脆性位点（CFSs）失稳有关，脆性位点失稳是DNA复制功能异常的一个共同特征。近期来自质谱研究的证据也表明，PTEN有可能结合了复制叉元件，这些结果表明PTEN可能与复制相关功能有关联（延伸阅读：余棣华教授Nature发表癌症转移惊人发现）。

在细胞周期整个过程中，正常条件下，DNA在S期最易断裂。DNA复制必须与细胞周期检查点、DNA修复和其他细胞过程协调配合以确保染色质维持。复制叉障碍、核苷酸丧失，或复制相关酶缺陷引起的复制压力可导致基因组失稳，因此必须消除掉。当遭受复制压力时复制叉会停滞。

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早期的一些研究表明，S期检查点激酶在停滞复制叉处阻止了复制体解体。近期的直接证据证实复制体意外的稳定，即便是在处于复制压力下有检查点激酶缺陷的细胞中，无限制的复制叉前进会导致复制叉崩溃，表明限制复制叉前进对于复制应激反应至关重要。MCM2-7复合物是复制体的核心组件之一，在复制起始点触发、延伸、终止和复制应激反应中起重要作用。近期的研究证实，在复制停滞的情况下MCM2-7复合物参与抑制了复制叉前进。

在这篇文章中，研究人员报告称发现PTEN在物理上结合了MCM2，这对于DNA复制至关重要。具体说来，在复制压力下PTEN使得MCM2 丝氨酸41（serine 41）位点去磷酸化，限制了复制叉前进。在复制叉停滞的情况下，PTEN破坏会导致无限制的复制叉前进，这与表达MCM2拟磷酸化突变体S41D的细胞表型相似。并且，PTEN是复制压力下阻止染色体畸变的必要条件。

这项研究证实，PTEN通过MCM2调控了DNA复制，PTEN功能丧失可导致复制缺陷和基因组失稳。研究人员提出，PTEN通过一种复制特异性机制在维持基因组稳定性中起至关重要的作用，这是PTEN肿瘤抑制活性一个重要的方面。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

PTEN Controls the DNA Replication Process through MCM2 in Response to Replicative Stress

PTEN is a tumor suppressor frequently mutated in human cancers. PTEN inhibits the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-AKT cascade, and nuclear PTEN guards the genome by multiple mechanisms. Here, we report that PTEN physically associates with the minichromosome maintenance complex component 2 (MCM2), which is essential for DNA replication. Specifically, PTEN dephosphorylates MCM2 at serine 41 (S41) and restricts replication fork progression under replicative stress. PTEN disruption results in unrestrained fork progression upon replication stalling, which is similar to the phenotype of cells expressing the phosphomimic MCM2 mutant S41D. Moreover, PTEN is necessary for prevention of chromosomal aberrations under replication stress. This study demonstrates that PTEN regulates DNA replication through MCM2 and loss of PTEN function leads to replication defects and genomic instability. We propose that PTEN plays a critical role in maintaining genetic stability through a replication-specific mechanism, and this is a crucial facet of PTEN tumor suppressor activity.

作者简介：

尹玉新

男，1959年生，医学博士、遗传学博士、北京大学医学部淑范讲席教授，病理学教授、博士生导师。1990年毕业于协和医科大学，获医学博士学位，随后赴美在加州圣地牙哥Salk Institute做博士后。1993年至1997年在美国北卡大学（University of North Carolina at Chapel Hill）攻读博士学位，1997年获得分子生物学和遗传学博士学位。1997年至1999年在普林斯顿大学做博士后。

 1999年起任美国哥伦比亚大学助理教授，2007年起任美国哥伦比亚大学副教授（终身教授）。2008年7月至今任北京大学基础医学院院长。

尹玉新教授长期从事肿瘤机理研究和抗癌药物机理研究。他是第一个发现抗癌基因p53在细胞周期和基因组稳定性相互作用的人，其研究成果发表在Cell（1992年），引用次数达千次以上。1998年他第一个发现了p53指导细胞对环境压力反应的机理，这一成果发表在Nature。2003年他的研究梯队首次揭示出p53下游组织特异性基因PAC1，这一工作也发表在Nature杂志上。他们证明PAC1参与了细胞对抗癌药物的反应，其具有很强的杀伤肿瘤细胞的作用，此项研究成果发表在2008年的Oncogene上。尹玉新研究组也在研究另一个抗癌基因PTEN，他们发现PTEN通过新的机制控制基因组稳定性，此工作发表于Cell。尹玉新研究组最近的研究工作证实PTEN参与细胞有丝分裂过程的各个方面，PTEN可以和马达蛋白结合控制着细胞有丝分裂过程中纺锤丝的双向运动，PTEN可以调节细胞周期对某些抗癌药物的强烈反应，这一工作将会对肿瘤抗癌药物的研究发挥积极的影响