Nature子刊：对抗癌症，试试三维细胞培养技术

　　

   恶性肿瘤已成为我国主要致死病因之一，而对肿瘤的早期诊断和有效治疗已成为各国生命科学研究的重点。学术期刊《Nature Medicine》近日刊登论文，介绍使用三维细胞培养技术从胰腺癌症病人组织中扩增和培养原代癌细胞类器官的新成果。该项技术使得研究者有望直接使用病人的组织进行有针对性的研究和快速而经济的个体化的药物测试。

  该论文的通讯作者Senthil Muthuswamy是美国哈佛大学医学院教授，贝斯以色列女执事医院癌症研究中心细胞生物学科主任。他介绍道，“这些三维类器官实质上就是生长在培养皿中的微小肿瘤。他们保留了病人肿瘤细胞的特性和机能，因此可以作为肿瘤研究和治疗的新型平台。”

  这一项技术是他在加拿大多伦多大学从事研究时完成的。论文的第一作者为黄凌博士。安大略癌症研究所的多名研究员和医生都参与了此项研究。目前Muthuswamy教授和黄凌博士在哈佛医学院继续该项研究。

   在过去二十年里，科学家们已开始使用三维细胞培养技术来研究动物组织发育或肿瘤的生长。作为最早该项技术应用的先行者之一，Muthuswamy教授的研究室使用细胞系来研究乳腺发育和乳腺癌的工作可以追溯到十五年前。而这一次的技术革新最为重要的特点是能够直接使用病人本身的组织而非实验细胞系来进行类器官的培养，同时这些类器官又能很好的保留病人组织的病理形态和生物机理。而在这一项的研究中，研究人员也发现肿瘤类器官能够在体外保留病人组织本身对新型药剂的敏感性。

   Muthuswamy教授介绍说，“从研究的角度来讲，这种肿瘤类器官的培养方法能够使我们有效的建立生物的活体组织库。这种活体组织库能够被用来发现和验证新型药物，模拟和研究靶向药物的抗性。如果我们使用一组病人的肿瘤类器官来研究药物反应和基因突变之间的关系，我们就有可能了解为何一部分病人能有效的响应药剂而另一部病人却无法有效响应治疗。由此，我们就能够避免对病人使用不必要，无效的治疗方法。从临床治疗的角度来说，这一方法能够帮助病人和医生更有效的选择治疗方案。”

   贝斯以色列女执事医院癌症研究中心主任，哈佛大学教授Pier Paolo Pandolfi在评论该项研究时讲到，“胰腺癌是很恶性的疾病。晚期病人和肿瘤已扩散的病人的生存率只有百分之三左右。这就要求我们能有早期诊断和新型的治疗方法。这项类器官培养技术使得我们能够建立胰腺癌模型来研究和筛选药物以用于精准治疗。”

   对本项研究感兴趣的相关人士可与贝斯以色列女执事医院Senthil Muthuswamy教授（www.bidmc.org）联系. 如需中文交流，可联系黄凌博士: [e-mail]

原文摘要：

Ductal pancreatic cancer modeling and drug screening using human pluripotent stem cell– and patient-derived tumor organoids

There are few in vitro models of exocrine pancreas development and primary human pancreatic adenocarcinoma (PDAC). We establish three-dimensional culture conditions to induce the differentiation of human pluripotent stem cells into exocrine progenitor organoids that form ductal and acinar structures in culture and in vivo. Expression of mutant KRAS or TP53 in progenitor organoids induces mutation-specific phenotypes in culture and in vivo. Expression of TP53R175H induces cytosolic SOX9 localization. In patient tumors bearing TP53 mutations, SOX9 was cytoplasmic and associated with mortality. We also define culture conditions for clonal generation of tumor organoids from freshly resected PDAC. Tumor organoids maintain the differentiation status, histoarchitecture and phenotypic heterogeneity of the primary tumor and retain patient-specific physiological changes, including hypoxia, oxygen consumption, epigenetic marks and differences in sensitivity to inhibition of the histone methyltransferase EZH2. Thus, pancreatic progenitor organoids and tumor organoids can be used to model PDAC and for drug screening to identify precision therapy strategies.