Nature子刊揭示明星抑癌基因BRCA1的新功能

　　

生物通报道  来自Gladstone研究所的研究人员首次证实了，BRCA1蛋白是正常学习和记忆的必要条件，在阿尔茨海默氏症中这一蛋白被耗尽。

BRCA1是参与DNA修复的一个重要蛋白，一些破坏BRCA1功能的突变可提高乳腺癌和卵巢癌的风险（延伸阅读：Nature：发现癌细胞生长的刹车）。发布在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上的这项新研究证实，阿尔茨海默氏症与神经元中BRCA1耗尽有关，BRCA1耗尽可导致认知障碍。

论文的第一作者、Gladstone研究所研究员Elsa Suberbielle博士说：“迄今为止主要是在分裂细胞和癌症中研究BRCA1。发现它还在不发生分裂的神经元，以及以这些脑细胞丧失为特征的一种神经退行性疾病中起重要作用，我们感到非常惊讶。”

在分裂细胞中，BRCA1帮助修复了一种叫做双链断裂的DNA损伤，双链断裂通常发生在细胞受损之时。而Gladstone研究所的科学家研究小组在一项早期的研究中证实，在神经元中这样的DNA断裂还可以发生在正常情况下，例如增加大脑活动之后。研究人员推测在脑细胞中，DNA损伤和修复循环帮助了学习和记忆，而损伤和修复失衡会破坏这些功能。

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为了验证这一想法，科学家们通过实验方法降低了小鼠神经元中的BRCA1水平。减少这一DNA修复因子导致了DNA损伤累积及神经元收缩。它还造成了学习和记忆障碍。由于阿尔茨海默氏症与相似的神经元和认知功能有关联，科学家们想知道这些问题是否可能是由BRCA1耗尽所介导。他们由此分析了阿尔茨海默氏症患者死后大脑中神经元BRCA1水平。

相比于非痴呆症对照者，这些患者的神经元BRCA1水平下降了65-75%。为了确定BRCA1耗尽的原因，研究人员用β-淀粉样蛋白处理了细胞培养物中的神经元。众所周知，β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默氏症患者大脑中发生累积。这些蛋白耗尽了培养神经元中的BRCA1，表明它们有可能是导致阿尔茨海默氏症患者大脑中看到的错误DNA修复的重要原因。研究人员证实β-淀粉样蛋白在小鼠大脑中累积也降低了神经元BRCA1水平，由此进一步支持了这一结论。他们现正在测试提高这些小鼠模型中的BRCA1水平是否可以阻止或逆转一些神经退行性变和记忆问题。

资深作者、Gladstone神经疾病研究所主任Lennart Mucke博士说：“治疗操控BRCA1一类的修复因子或可最终用来阻止阿尔茨海默氏症患者或有风险罹患这种疾病的人们发生神经元损伤和认知功能下降。通过让BRCA1水平或功能恢复正常，或许有可能可以保护神经元免于过度的DNA损伤，在许多有害的过程启动前阻止它们。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Suberbielle E et al. "DNA Repair Factor BRCA1 Depletion Occurs in Alzheimer Brains and Impairs Cognitive Function in Mice." Nature Communications, November 30, 2015.