Nature遗传学：决定多能性的lincRNA

　　

生物通报道：斯坦福大学医学院的研究人员发现，古代病毒感染留下的遗传学物质，在人类发育过程中起到了非常关键的作用。这项研究发表在十一月二十三日的Nature Genetics杂志上。

斯坦福大学此前的一项研究显示，早期人类胚胎具有许多源自病毒的非编码RNA。研究人员现在发现，受精的人类卵细胞需要这样的非编码RNA，才能在早期发育中获得多能性。阻断这些RNA分子的生产，发育就无法继续进行。

“这些病毒序列最初可能威胁着我们人类的生存，但它们如今已经为基因组所用了，”文章通论作者，斯坦福大学的助理教授Vittorio Sebastiano说。“这些序列很可能对人类特有的属性和基础的细胞过程做出了重要贡献。”

多能性是指细胞成为机体内所有细胞和组织的能力。多能细胞既是研究人体早期发育的理想工具，也是细胞治疗的宝贵资源。Sebastiano及其同事一直致力于探索细胞获得多能性的具体机制。举例来说，人类卵细胞在受精之后就会具备多能性。此外，引入特定因子能将成体细胞转变为诱导多能干细胞，使其获得强大的分化能力。这种iPS技术在疾病模拟、药物筛选和细胞治疗中有着巨大的应用前景，被人们视为细胞疗法的新希望。不过，人们一直不清楚细胞在多能性获得中的具体分子细节。

古老病毒的感染

不编码蛋白质的RNA被称为非编码RNA，随着RNA测序及其衍生技术（比如CaptureSeq）的出现，人们鉴定了大量不同种类的非编码RNA，比如基因间长非编码RNA（lincRNA）。已知lincRNA参与了许多重要的生物学过程，包括细胞多能性的获得。这些分子是根据基因组DNA生成的，但并不指导蛋白质合成，而是以RNA形式起作用，影响其他基因的表达。（延伸阅读：Nature子刊：长非编码RNA可模拟DNA起作用）

研究人员通过RNA测序技术在人类胚胎干细胞中检测高水平表达的lincRNA。这类分析在过去很有挑战性，因为这些分子含有高度相似的重复性区域，难以得到准确的测序结果。研究人员鉴定了两千多个未知的RNA序列，其中146个在胚胎干细胞中特异性表达。他们对表达水平最高的23个RNA（HPAT1-23）进行了深入研究。研究显示，有13个RNA几乎完全是古老病毒HERV-H感染之后留下的遗传学物质。

 

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HERV-H是一种古老的逆转录病毒。逆转录病毒会将自己的遗传学物质插入被感染细胞，通过这种方式利用细胞的蛋白生产机器，生产病毒蛋白并装配出新的病毒颗粒。这些新的病毒颗粒随后又去感染其他细胞。如果是精细胞或者卵细胞受到感染，逆转录病毒的序列将会传递给下一代。

当前最受瞩目的逆转录病毒无疑是能够引起艾滋病的HIV。HIV病毒的传染性很强，能够感染新的宿主细胞。不过古老逆转录病毒在我们基因组留下的痕迹，一般被认为是惰性序列。经过数百万年的进化和突变积累，这些序列几乎已经没有能力指挥功能性蛋白的合成。

在胚胎干细胞中鉴定到HPAT1-23之后，Sebastiano及其同事研究了它们在人类囊胚中的表达情况。囊胚是卵细胞受精后形成的中空细胞团。研究表明，HPAT2、HPAT3和HPAT5只在囊胚的内细胞团表达，而内细胞团将发展为胎儿。研究人员在2-细胞胚胎的一个细胞中阻断了这些lincRNA的表达，结果这个细胞无法成为胚胎内细胞团的一部分。进一步研究显示，成体细胞重编程为诱导多能干细胞也需要这三个lincRNA的表达。

灵长动物的特色

“我们首次发现源自病毒的lincRNA直接参与人类发育的关键步骤，并且起到了必不可少的作用，”Sebastiano说。“值得注意的是，这些序列只存在于灵长动物中。它们很可能给灵长动物赋予了独特的属性，使其与其它动物区分开。”

此外，研究人员还阐明了HPAT-5对多能性的特异性影响，它能与另一类涉及多能性的RNA（let-7）互作并将其隔离起来。

“在此之前，我们认为逆转录病毒元件主要以同样的方式起作用，”文章第一作者Jens Durruthy-Durruthy博士说。“现在我们知道它们其实是独立的功能元件，在细胞中承担着特异性的重要功能。灵长类动物在进化过程中回收利用了逆转录病毒的遗留物，使其成为个体发育的必要元件，这是一件非常有趣的事。”

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文：The primate-specific noncoding RNA HPAT5 regulates pluripotency during human preimplantation development and nuclear reprogramming. Nature Genetics