上海交大Nature子刊发表测序新成果

　　

生物通报道  来自上海交通大学附属第六人民医院的研究人员报告称，她们采用全外显子及靶向测序技术鉴别出了ROBO1和ROBO2突变是与骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic Syndrome MDS)疾病进展相关的驱动子。这一研究成果发布在11月26日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

领导这一研究的是上海交通大学附属第六人民医院的李晓（Xiao Li）教授。李教授从事多年血液学临床工作和基础研究，对各种血液科疾病的诊断和治疗具备丰富经验。近年来主要从事血液系统最常见的恶性疾病骨髓增生异常综合征（MDS）的发病机制与临床治疗的研究。

MDSs是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭，高达30%的MDS患者会向急性髓系白血病（AML）转化（延伸阅读：Nature：禁用药迎来“生命第二春” ）。对于仍然处于低风险阶段的患者，新出现事件或增加原有事件的负担有可能会促使疾病快速进展至高风险阶段，导致AML。因此，迫切需要确定促进这种转化的特异分子事件（驱动事件）。

近年来，外基因组及全外显子组测序技术已被成功应用于鉴别MDS的大量遗传变异。基于对疾病进展的个体进行突变评估的结果，研究人员发现其中一些突变，如ASXL1、RUNX1、TET2、IDH1、IDH2 和SETBP1突变在部分程度上导致了疾病发展。但这些与疾病进展相关的突变仍有待其他的研究进行证实。一项研究表明，尽管已明确了ASXL1在MDS发病中起重要的作用，对疾病的进展可能影响甚微。

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为了获得有关MDS疾病进展潜在分子机制的新认识，在这篇新文章中研究人员对来自16名配对疾病进展患者的系列骨髓样本进行了全外显子组和靶向测序，试图发现与疾病进展相关的体细胞突变。他们在6名（37.5%）的患者中鉴别出了ROBO1和ROBO2是新的疾病进展相关体细胞突变。

通过对包含193名MDS患者的组群进行进一步的深度测序检测出20名(10.4%)患者具有ROBO突变。此外，在疾病进展或携带ROBO突变的患者中频繁观察到有ROBO1和ROBO2拷贝数丢失及杂合度丢失（LOH）。在体外实验中，研究人员证实过表达ROBO1或ROBO2可对白血病细胞造成抗增殖或促凋亡效应。而这种效应在ROBO突变体中丢失，ROBO-SLIT2信号传导受损。多元分析结果表明，ROBO突变是一个独立的不良预后预测因子。

这些研究结果证实了ROBO突变对MDS发病机制的贡献，阐明了ROBO-SLIT2信号在MDS疾病进展中起关键的作用。

作者简介：

李晓

血液内科行政主任，血液病理研究室主任。主任医师，教授，博士研究生导师，医学博士，学科带头人。中华血液上海分会委员，中华血液学杂志、中国实验血液学杂志、血液病淋巴病杂志编委，上海血液病研究所副部长。从事多年血液学临床工作和基础研究，对各种血液科疾病的诊断和治疗具备丰富经验。近年来主要从事血液系统最常见的恶性疾病骨髓增生异常综合征（MDS）的发病机制与临床治疗的研究。

该疾病属于恶性克隆增殖性疾病，发病率已超过白血病成为威胁人们健康的首位恶性血液病。李晓教授先后2 次前往美国血液肿瘤中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）对MDS 进行共同研究。已发表相关论文百余篇，多数为国内顶级中华系列杂志录用，其中，25篇发表于SCI 收录的外文期刊。先后获得市部级科研资助4 项，国家自然积极会1 项，通过科研成果鉴定4 项，获得部级奖励2 项，副主编《实用血液学》第二版。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Whole-exome and targeted sequencing identify ROBO1 and ROBO2 mutations as progression-related drivers in myelodysplastic syndromes

The progressive mechanism underlying myelodysplastic syndrome remains unknown. Here we identify ROBO1 and ROBO2 as novel progression-related somatic mutations using whole-exome and targeted sequencing in 6 of 16 (37.5%) paired MDS patients with disease progression. Further deep sequencing detects 20 (10.4%) patients with ROBO mutations in a cohort of 193 MDS patients. In addition, copy number loss and loss of heterogeneity (LOH) of ROBO1 and ROBO2 are frequently observed in patients with progression or carrying ROBO mutations. In in vitro experiments, overexpression of ROBO1 or ROBO2 produces anti-proliferative and pro-apoptotic effects in leukaemia cells. However, this effect was lost in ROBO mutants and ROBO-SLIT2 signalling is impaired. Multivariate analysis shows that ROBO mutations are independent factors for predicting poor survival. These findings demonstrate a novel contribution of ROBO mutations to the pathogenesis of MDS and highlight a key role for ROBO-SLIT2 signalling in MDS disease progression.