两篇Nature文章：关注卵巢癌

　　

生物通报道   最新一期（11月26日）的《自然》（Nature）杂志刊登了英国科学作者David Holmes的两篇文章，在这两篇文章中Holmes为我们详细介绍了最常见的妇科癌症——卵巢癌（Ovarian cancer）的发病、诊断、治疗、铂类化疗耐药及一些有前景的实验疗法等等相关的内容（延伸阅读：Cell：阻断致命癌症的免疫逃逸之路 ）。

卵巢癌是最常见的妇科癌症相关死亡原因。在过去的40年里，认识疾病的进展，将有关卵巢癌的新知识转变为明确的临床利益经历了曲折的发展过程。20年前，将紫杉醇添加到铂类为基础的化疗方案中是卵巢癌治疗上的一次重大的突破。自那以后，外科手术、化疗给药时间及给药方法的改进并未让患者的生存得到极大的改善。例如，在美国，5年生存率仅从1985年的大约40%增长至当前的45%。相比之下，乳腺癌的5年生存率达到了90%。

两个因素导致了卵巢癌的高死亡率和发病率——晚期确诊及治疗耐药。当前还没有任何获得批准的卵巢癌筛查方法，今年年初英国合作卵巢癌筛查试验发布了一些有前景的初步结果或许可以开始改变这种状况。大约60%的妇女是在疾病晚期才被确诊，此时癌症已扩散至腹内。尽管80%的妇女在最初接受铂类为基础的化疗时反应良好，但几乎所有的人都会经历数次疾病复发，甚至有着更短的无病间期。最终，几乎所有这些妇女都会死于这一疾病——大多数死于对铂类化疗耐药。

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在大多数实体瘤中，对铂类化疗产生耐药是固有或获得的一种特性，与一系列让人眼花缭乱的机制有关。从药物外排泵到促进激活替代生长信号通路的基因表达，癌细胞千方百计地争取生存和增殖。难以确定在个体中哪类（或哪些）机制被激活使得事情更为复杂化。

好消息是，当前有大量的实验疗法正在开发之中。从刺激免疫系统来对抗卵巢癌到切断癌症的血液供应，研究人员正在测试各种各样的方法来攻克对铂类化疗耐药这一问题。

扰乱遗传密码

增加DNA修复信号通路是癌细胞对抗铂类药物DNA损伤效应的途径之一。如果可以抑制这些DNA修复信号通路或许可以让癌细胞对铂类药物恢复敏感。当前有几种以此为目的的药物正在开发中。PARP抑制剂破坏了除去DNA受损部分的机制，曲贝替定（trabectedin）可直接结合并损害DNA。两种药物均显示出一些早期的前景。药物托泊替坎（topotecan）可以阻断TOP1酶的作用（TOP1帮助修复了DNA损伤），已获得批准用于治疗复发性卵巢癌。然而，它对于总体生存率的影响有限。

免疫增强剂

刺激免疫系统来识别和攻击癌细胞有可能是抑制复发性卵巢癌患者肿瘤生长的一种有效的方法。英国一项叫做TRIOC的试验正在测试，具有这种激发效应的TroVax疫苗是否能够增强个体的抗癌免疫反应以减缓复发性卵巢癌的生长，延迟对二线化疗的需求。在这项试验中，疫苗被给予血液中CA125标记物呈高水平（这表明癌症有可能复发了）的患者。

激素疗法

与许多乳腺癌一样，某些卵巢癌细胞的表面也有雌激素受体，需要雌激素来实现生长和扩散。这促使研究人员在晚期卵巢癌妇女中测试了他莫昔芬（tamoxifen）激素治疗，他莫昔芬常被用来治疗雌激素受体阳性的乳腺癌。他莫昔芬阻断了雌激素到达细胞，被证实对小部分对化疗无反应的复发性卵巢癌起作用。其他几种激素疗法例如来曲唑（letrozole）和阿那曲唑（anastrozole）也进入了临床试验阶段。

饿死肿瘤

有几种疗法正在开展临床试验，评估是否能够阻断肿瘤的血液供应减慢它们的复发。抗体贝伐单抗（bevacizumab）可通过抑制信号蛋白VEGF的活性来阻止新血细胞形成。这一药物已获得了美国食品和药物管理局及欧洲药品管理局的批准，联合化疗来治疗对铂类药物耐药的复发性卵巢癌。另一种药物cediranib可通过抑制信号蛋白酪氨酸激酶来破坏肿瘤周围的血管形成。在称作为ICON6的试验中，与标准治疗相比，这一药物将复发性乳腺癌的生存期延长了三个月。其他几种阻止血管生长的药物如考布他汀（combretastatin），帕唑帕尼（pazopanib）和trebananib也在临床试验之中。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

The problem with platinum.Nature 527, S218–S219 (26 November 2015) doi:10.1038/527S218a

Ovarian cancer: beyond resistance.Nature 527, S217 (26 November 2015) doi:10.1038/527S217a