李凌衡教授Cell Stem Cell发表干细胞重要发现

　　

生物通报道  根据斯托瓦斯（Stowers）医学研究所的研究人员所说，一个称作为Dlk1-Gtl2印记区域的特殊DNA位点，在保护造血干细胞中发挥了至关重要的作用，这一研究发现揭示了代谢控制在成体干细胞中的关键性作用，提供了有潜力诊断及治疗癌症的新见解。

在发表于11月25日《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）的研究论文中，斯托瓦斯医学研究所研究员李凌衡（Linheng Li）博士，第一作者钱鹏旭（Pengxu Qian，音译）及同事们揭示了，定位在小鼠染色体12qF1上的哺乳动物印记Gtl2，通过限制细胞线粒体中的代谢活动保护了造血干细胞。

李凌衡教授长期致力于干细胞研究工作，在干细胞研究领域做出了突出的成绩。曾获全美血液学学会“优秀学者奖”。在Nature Genetics，Immnity，Blood等著名医学杂志发表发表论著数十篇。同时担任国际一流医学杂志Cell Stem Cell、Stem Cells、AACR、JBC等的编委及Nature、Science等的审稿专家（延伸阅读：李凌衡教授Nature子刊：干细胞听命于谁？）。

新研究将焦点放在了印记基因上——这些基因根据它们遗传自母亲或父亲而被“打上印记”。对于印记基因而言，只有来自父亲或母亲一方的同源基因能获得表达，而另一亲本的则会失活或“沉默”。通常，遗传自父亲的等位基因表达会促成生长，而遗传自母亲的等位基因表达会抑制生长。

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研究人员发现，当母系遗传等位基因表达Gtl2位点时，它会生成非编码RNA来抑制代谢活动。分子机制研究揭示，Gtl2的microRNA“巨型簇”——哺乳动物基因组中最大的microRNA簇，抑制了mTOR信号通路和下游的线粒体生物合成及代谢，由此阻断了线粒体相关副产物：可以损伤成体干细胞的活性氧(ROS)。

李凌衡说：“活性氧就像来自工业生产的潜在有害副产物。ROS是线粒体代谢过程中不可避免的副产物，需要细胞进行处理。”

造血干细胞可以自我更新及分化为白细胞、红细胞和血小板等其他的细胞，在造血过程中不断更新机体的血液供应。由于它们特殊的转化特性，移植或灌输分离的人类造血干细胞被用来治疗贫血、免疫缺陷和包括癌症在内的其他疾病。

尽管造血干细胞获得了研究关注，细胞代谢状态的控制机制很大程度上仍不为人所知。新研究结果阐明了平衡造血干细胞维持与活动和健康造血作用必须要求的精细代谢调控。

这样的平衡被打乱会导致细胞异常生长，引发疾病。人类染色体14q32.2上的Gtl2位点异常与单亲二体性有关——在这种情况下，个体接受了来自父母一方的两个拷贝的某条染色体，而未获得另一方的染色体。单亲二体性有可能造成发育迟缓、智力低下或其他医学问题。Gtl2位点基因表达差异还与胎儿酒精综合征有关。

当Gtl2位点正常发挥作用时，其充当了细胞的伟大保护者。

钱鹏旭说：“研究证实，Gtl2位点上大多数的非编码RNA都发挥肿瘤抑制子作用，维持了正常的细胞功能。”

在这项为期3年的研究中，研究人员利用转录组图谱分析了17种造血干细胞类型，发现Gtl2位点表达的非编码RNA主要定位在一些细胞类型亚群中，包括具有长期自我更新能力的成体“长期”造血干细胞。在随后的实验中，研究人员从造血干细胞母系遗传等位基因中删除这一位点提高了线粒体生物合成、线粒体活动并增长了ROS水平，后者诱导了细胞死亡。

李凌衡说，这一研究发现为利用Gtl2作为生物标记物开辟了可能性，因为它可以帮助标记正常或潜在癌症干细胞群中的休眠干细胞。给Gtl2位点加上一种荧光标记可以让研究人员标记出肠道、毛囊、肌肉和神经系统中其他的成体干细胞。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The Dlk1-Gtl2 Locus Preserves LT-HSC Function by Inhibiting the PI3K-mTOR Pathway to Restrict Mitochondrial Metabolism

The mammalian imprinted Dlk1-Gtl2 locus produces multiple non-coding RNAs (ncRNAs) from the maternally inherited allele, including the largest miRNA cluster in the mammalian genome. This locus has characterized functions in some types of stem cell, but its role in hematopoietic stem cells (HSCs) is unknown. Here, we show that the Dlk1-Gtl2 locus plays a critical role in preserving long-term repopulating HSCs (LT-HSCs). Through transcriptome profiling in 17 hematopoietic cell types, we found that ncRNAs expressed from the Dlk1-Gtl2 locus are predominantly enriched in fetal liver HSCs and the adult LT-HSC population and sustain long-term HSC functionality. Mechanistically, the miRNA mega-cluster within the Dlk1-Gtl2 locus suppresses the entire PI3K-mTOR pathway. This regulation in turn inhibits mitochondrial biogenesis and metabolic activity and protects LT-HSCs from excessive reactive oxygen species (ROS) production. Our data therefore show that the imprinted Dlk1-Gtl2 locus preserves LT-HSC function by restricting mitochondrial metabolism