Cell：CRISPR技术在癌症领域大放异彩

　　

生物通报道  科学家们绘制出了让我们细胞存活的基因的图谱，为了解我们基因组的运作机制以及哪些基因对像癌症这样的疾病至关重要建立了一个期盼已久的立足点。

由多伦多大学Donnelly中心Jason Moffat教授领导的一个研究小组，在药学系Stephane Angers的帮助下，逐个关闭了近1.8万个基因（整个人类基因组的90%）来寻找对细胞生存至关重要的基因

发表在11月25日《细胞》（Cell）杂志上的数据，揭示出了由1,500多个必需基因构成的“核心”基因组群。这为实现生物研究的长期目标：确切描绘出基因组中每个基因的功能奠定了基础。

通过在5种不同的癌细胞系，包括脑癌、视网膜癌、卵巢癌和2种大肠癌细胞中关闭一些基因，研究小组发现每种肿瘤都依赖于一组独特的基因，可以用一些特异性药物来靶向它们。这一研究发现为设计出只靶向癌细胞，而不损伤周围健康组织的新疗法带来了希望。

Moffat 说：“如何在不同的癌症中及其他疾病状态下来靶向特定基因，当你得到核心的必需基因组群时，这开始变得有趣。”

12年前的人类基因组测序让科学家们编写出了构成我们细胞和身体的部件——我们2万个基因的清单。尽管取得了这一重大的成果，我们仍然不清楚每个基因的功能，或当一些基因出错时让我们生病的机制。为了做到这一点，科学家们意识到必须要逐个去关闭整个基因组中的基因，以确定细胞中哪些过程出现了错误。但可以利用的工具不是不准确就是太慢。

基因编辑技术CRISPR的出现使得快速及高精度关闭基因变为可能，引发了多个竞争研究团队的全球竞赛。这项新研究与哈佛大学及麻省理工学近期发表在《科学》（Science）杂志上的一篇论文一起，证实了我们10%的基因对细胞生存至关重要（延伸阅读：Science新闻：有3230个基因，你不能缺少 ）。

这些研究结果证实了人类绝大多数的基因在细胞中发挥更精细的作用，因为关闭它们不会杀死细胞。但如果同时有两个或以上这样的基因突变，或这些细胞处于环境压力下，便要开始计算细胞的死亡。

由于不同的癌症有不同的突变，它们往往依赖不同的基因组群来存活。Moffatt研究小组确定了每种测试癌症不同的“确凿”基因组群——每个基因组群对不同的药物敏感。

“现在我们可以在实验室培育的人类细胞中以令人难以置信的速度和精度，及前所未有的分辨率调查我们的基因组。这将促成在短期内绘制出联系药物靶点和DNA序列变异的癌症功能图谱，”Moffat说。

Moffat的研究小组已经展示了这如何起作用。在他的研究中，一种被广泛适用的糖尿病处方药物成功地杀死了脑癌细胞和一种形式的大肠癌细胞——而这一药物对他研究的其他癌症却没有用。抗生素氯霉素和利奈唑胺能够有效对抗另一种形式的大肠癌，却不能对抗研究的脑癌和其他的癌症。这些数据表明了这些数据为不同的癌症指出更精确疗法方面的临床潜力，并证实了个体化医疗的价值。

玛格丽特公主癌症中心医学肿瘤学家、医学生物物理学系教授Aaron Schimmer (未参与该研究)说：“Moffat研究小组已开发出一个强大的CRISPR文库，全世界的研究人员都可以利用它来鉴别出治疗癌症的新策略。我对利用这一工具来鉴别出针对一种具有高死亡率的血癌——急性髓性白血病的新疗法感兴趣。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

High-Resolution CRISPR Screens Reveal Fitness Genes and Genotype-Specific Cancer Liabilities

The ability to perturb genes in human cells is crucial for elucidating gene function and holds great potential for finding therapeutic targets for diseases such as cancer. To extend the catalog of human core and context-dependent fitness genes, we have developed a high-complexity second-generation genome-scale CRISPR-Cas9 gRNA library and applied it to fitness screens in five human cell lines. Using an improved Bayesian analytical approach, we consistently discover 5-fold more fitness genes than were previously observed. We present a list of 1,580 human core fitness genes and describe their general properties. Moreover, we demonstrate that context-dependent fitness genes accurately recapitulate pathway-specific genetic vulnerabilities induced by known oncogenes and reveal cell-type-specific dependencies for specific receptor tyrosine kinases, even in oncogenic KRAS backgrounds. Thus, rigorous identification of human cell line fitness genes using a high-complexity CRISPR-Cas9 library affords a high-resolution view of the genetic vulnerabilities of a cell