靶定癌蛋白STAT3的新方法

多年来，科学家们一直在努力寻找一种方法，阻断一个已知在许多癌症中扮演重要角色的蛋白STAT3，但却没有产生成功的治疗方法。现在，由洛克菲勒大学分子细胞生物学实验室主任James E. Darnell带领的研究小组， 发现了靶定STAT3的一种新方法。相关研究发表在十一月九日的《PNAS》。

　　

生物通报道：多年来，科学家们一直在努力寻找一种方法，阻断一个已知在许多癌症中扮演重要角色的蛋白。STAT3，作为一个转录因子，它执行一项重要任务：帮助将DNA转化为用于制造新蛋白质的RNA指令。

但是当STAT3过度活跃时，就会加速异常细胞的生长和分裂，并导致癌症。科学家们采取了各种方法，来选择性地阻断肿瘤中的STAT3，但却没有产生成功的治疗方法。

现在，由洛克菲勒大学分子细胞生物学实验室主任James E. Darnell带领的研究小组， 发现了靶定STAT3的一种新方法。相关研究发表在十一月九日的《PNAS》，他们成功破坏了STAT3作为一个转录因子的能力，从而为对抗癌症的新型靶向疗法，奠定了基础。延伸阅读：可关闭致癌蛋白的神奇探针。

洛克菲勒大学名誉教授Darnell说：“我们描述了STAT3蛋白中一些有趣的突变，如果我们可以模拟一种药物，就可以成为对抗癌症非常有价值的工具。”

许多科学家和药物公司都关注STAT3，因为它在几乎所有的主要人类癌症中是过度激活的：乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌和一些血液恶性肿瘤。但是，早期的努力还没有成功地找到药物，在足够低的剂量上阻断这个蛋白质。

为了完成其正常的工作，一个人的STAT3被一个带电的化学基团所激活，然后必须与另一个STAT3配对，形成所谓的二聚体，具有特殊的结构。Darnell说：“它的形状像打开的一把钳子，抓住一条电线，在这里，电线代表DNA。”

立即索取全能型蛋白转印系统的更多资料

接触DNA的点——导致将其代码转化为蛋白质的过程，被称为DNA结合结构域。在钳子的尖端是SH2结构域，使两个带电的STAT3结合在一起。Darnell说，这是大多数科学家关注的SH2结构域，因为他们相信，通过阻断这一结构域，二聚体的两半会分开，STAT3就不能发挥它的作用。但是，尽管做了许多尝试，科学家们仍然还没有找到一种方法，完全阻断SH2的相互作用。

所以，Darnell和其他研究人员，包括第一作者、实验室的高级研究助理Claudia Mertens，决定以不同的方式处理这个问题。如果，不是试图抑制将两个STAT3s结合为一个二聚体的结构域，而是完全关注STAT3结构的另一个区域，结果会怎样？由于实验室的早期工作，连接器结构域——连接SH2和DNA结合结构域，引起了他们的特别兴趣。他们认为，干扰STAT3的这个结构域，理论上可以改变其他两个结构域，因为它与这两者是接触的。

Darnell和他的同事们说，这项工作表明，STAT3连接器结构域中的大量突变，似乎能阻断转录因子的作用。本文共同作者、洛克菲勒大学助理教授、蛋白质和核酸化学实验室主任Sebastian Klinge，帮助团队确定了这些突变对STAT3结构可能产生的影响。

Darnell说：“例如，其中三个突变，使STAT3二聚体能够与DNA结合，但防止该DNA转录成蛋白质合成的RNA指令，癌细胞的关键一步。”

Darnell指出，这些研究结果有助于巩固靶向转录因子（如STAT3）在抗癌过程中的重要性。了解该蛋白质如何运作的复杂性，我们就可以利用这些信息，以一种靶向的方式来对抗癌症。

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
C. Mertens et al. Mutations in the linker domain affect phospho-STAT3 function and suggest targets for interrupting STAT3 activity, Proceedings of the National Academy of Sciences (2015). DOI: 10.1073/pnas.1515876112