华人女学者：跨越血脑屏障的纳米粒子

多形性胶质母细胞瘤是一种脑癌，治疗的主要障碍之一是血脑屏障——使必需的营养物质进入大脑、但阻断其他物质通过的血管网络。因此，迫切需要一种手段，有效地运送治疗药物通过这道屏障。最近，美国劳伦斯伯克利国家实验室的纳米科学专家，可能找到了解决方案。他们将相关研究结果发表在《Journal of Controlled Release》。

　　

生物通报道：多形性胶质母细胞瘤是一种脑癌，也被称为“章鱼瘤”，因为癌细胞常渗入邻近组织，且形状多变而无确定范围，几乎是不能动手术的，会对治疗产生耐药性，常常是致命的，通常患者在发病15个月内死亡。

在美国，多形性胶质母细胞瘤（GBM）每年杀死约15000人。治疗的主要障碍之一是血脑屏障——使必需的营养物质进入大脑、但阻断其他物质通过的血管网络。因此，迫切需要一种手段，有效地运送治疗药物通过这道屏障。最近，美国劳伦斯伯克利国家实验室（伯克利实验室）的纳米科学专家，可能找到了解决方案。他们将相关研究结果发表在《Journal of Controlled Release》。延伸阅读：血脑屏障是如何保持的？。

伯克利实验室材料科学部的高分子科学家徐婷（Ting Xu），从事自组装生物/纳米杂化材料，她带领的研究小组开发出一个新的纳米载体家族，是由两亲性肽和聚合物自组装形成的。因螺旋线圈3-螺旋胶束而被称为“3HM”，这些新的纳米载体可满足有效传递治疗药物到GBM肿瘤的所有尺寸和稳定性要求。双亲化合物的特征是亲水性和亲脂性。胶束是双亲分子的球形聚集体。

在徐婷、加州大学（UC）戴维斯分校的Katherine Ferrara，和加州大学旧金山分校的John Forsayeth、Krystof Bankiewicz之间进行的的一次最新合作研究中，他们在大鼠的GBM肿瘤中检测了3HM纳米载体。利用铜的放射性形式（铜-64）与正电子发射断层扫描成像（PET）以及磁共振成像（MRI）相结合，这项合作表明，3HM可以穿越血脑屏障，并累积在GBM肿瘤内，药物浓度比率是目前FDA批准药物的近两倍。

徐婷也就职于加州大学伯克利分校材料科学、工程和化学系，她解释说：“我们的3HM纳米载体，对于脑肿瘤的治疗，在长循环、深部肿瘤渗透和非靶器官（如肝脏和脾脏）的低积累方面，显示出很好的属性。3HM能够跨越GBM大鼠的血脑屏障，并选择性地聚集在肿瘤组织内，这个事实打开了‘通过静脉给药、而不是入侵措施来治疗GBM’的可能性。虽然关于‘为什么3HM能够做到这一点’还有很多需要了解的地方，但是到目前为止，所有的结果都非常积极。”

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胶质细胞为神经元提供了物理和化学支撑。大脑中约百分之90的细胞是神经胶质细胞，它们不同于神经元，经历了一个出生、分化和有丝分裂的周期。经历这个周期使得胶质细胞容易成为癌细胞。当它们这样做的时候，正如它的名字“multiforme”那样，意味着它们可以呈现不同的形状，这往往使得检测困难，直到肿瘤太大。一个癌性胶质细胞的多个形状，也使我们难以识别和定位所有细胞的卷须。去除或破坏主要肿瘤团块，而留下这些完整的卷须，是无效治疗：就像神话中的九头蛇，卷须会长出新的肿瘤。

虽然有FDA批准的治疗药物用于GBM治疗，但是，这些治疗都因为血脑屏障限制了药物在大脑内的积累，而对患者的生存率影响不大。通常，GBM治疗药物在约为110纳米的特殊脂质体中，就可以跨越血脑屏障。徐婷和她的小组开发的3HM纳米载体，大小只有约20纳米。它们的较小尺寸和独特的层次结构，可让3HM比110纳米脂质体更容易接近于大鼠GBM肿瘤。

徐婷说：“3HM是材料科学和生物学对接的基础研究的结果。当我第一次开展这项研究时，我探索基于蛋白质、肽和聚合物的混合纳米材料，作为一个新的生物材料家族。在理解两亲性肽-聚合物轭合物的层次组装过程中，我们注意到这些胶束有一些不寻常的行为，特别是它们在20纳米尺寸范围内，有不寻常的动力学稳定性。我们调查了具有这些属性的载体，并确定了它们用于GBM治疗的潜力。”

研究人员用铜-64来标记3HM和脂质体载体系统，用于系统的PET和MRI研究，以查明一个纳米载体的大小如何可能会影响药物在GBM肿瘤大鼠体内的分布和药代动力学。结果不仅证实了3HM作为GBM传递载体的有效性，而且他们还认为，纳米粒子分布和肿瘤动力学的PET和MRI成像，可以用来改善GBM治疗纳米粒子的未来设计。

徐婷说：“我曾经认为，我们的3HM杂化材料，可以为GBM带来新的治疗机会，但我没有想到这么快。”目前她已经为3HM技术申请了专利。

（生物通：王英）

注：徐婷（Ting Xu），1999年硕士毕业于中科院长春应用化学研究所，2004年博士毕业于麻省大学高分子科学和工程系，曾在宾夕法尼亚大学和Cold Neutrons for Biology and Technology从事博士后研究，2007年至今加州大学伯克利分校材料科学&工程和化学系副教授。主要从事从头设计多肽的设计、合成和表征，曾在ACS Nano、Advanced Materials、PNAS、Nanoscale、Nature Communications等学术期刊发表论文多篇。

生物通推荐原文摘要：
Self-assembled 20-nm 64Cu-micelles enhance accumulation in rat glioblastoma
Abstract：There is an urgent need to develop nanocarriers for the treatment of glioblastoma multiforme (GBM). Using co-registered positron emission tomography (PET) and magnetic resonance (MR) images, here we performed systematic studies to investigate how a nanocarrier's size affects the pharmacokinetics and biodistribution in rodents with a GBM xenograft. In particular, highly stable, long-circulating three-helix micelles (3HM), based on a coiled-coil protein tertiary structure, were evaluated as an alternative to larger nanocarriers. While the circulation half-life of the 3HM was similar to 110-nm PEGylated liposomes (t1/2 = 15.5 and 16.5 h, respectively), the 20-nm micelles greatly enhanced accumulation within a U87MG xenograft in nu/nu rats after intravenous injection. After accounting for tumor blood volume, the extravasated nanoparticles were quantified from the PET images, yielding ~ 0.77%ID/cm3 for the micelles and 0.45%ID/cm3 for the liposomes. For GBM lesions with a volume greater than 100 mm3, 3HM accumulation was enhanced both within the detectable tumor and in the surrounding brain parenchyma. Further, the nanoparticle accumulation was shown to extend to the margins of the GBM xenograft. In summary, 3HM provides an attractive nanovehicle for carrying treatment to GBM.