为什么肥胖会增加癌症风险？

最近，研究人员确定了一种机制，当血糖浓度升高时，可让癌细胞作出反应并迅速增长。这可能有助于解释“为什么长期血糖水平高的人（如肥胖者），患上某些类型癌症的风险也很高？”。该研究结果发表在最近的《eLife》杂志。

　　

生物通报道：最近，研究人员确定了一种机制，当血糖浓度升高时，可让癌细胞作出反应并迅速增长。这可能有助于解释“为什么长期血糖水平高的人（如肥胖者），患上某些类型癌症的风险也很高？”。延伸阅读：为什么肥胖女性易患乳腺癌？。

该研究结果发表在最近的《eLife》杂志上，是由英国医学理事研究会（MRC）临床科学中心代谢和细胞生长研究组带头人Susumu Hirabayashi和西奈山伊坎医学院的Ross Cagan指导完成的。

当我们吃食物时，它们被消化成更小的分子，如葡萄糖，进入我们的血液。当血液被泵送到身体其他部位时，将葡萄糖传递给身体的细胞，细胞将其用作燃料来生长。为了让葡萄糖被有效地吸收，它与一种叫做胰岛素的激素合作。胰岛素的作用像一个“看门人”：它与细胞表面的受体结合，并触发一个“门”或通道，打开通道并让葡萄糖进来。

肥胖的人往往在血液中有持续高水平的葡萄糖和胰岛素。随着时间的推移，这会逐渐消失为背景噪声，并且身体会关掉或变为“胰岛素抵抗”。随着门道的关闭，葡萄糖不能被有效地吸收，所以它逐渐在血液中积累，最终这种积累会导致2型糖尿病。

但并不是所有的细胞都关掉。事实上，Hirabayashi和他的同事先前已经发现，果蝇中的肿瘤细胞可主动调整。在两年前发表的一项研究中，研究小组设计了果蝇来激活Ras和Src基因，这两个基因在各种癌症患者当中是被激活的。果蝇跟人共有许多相同的基因，这些基因控制着新陈代谢和细胞生长，因此，这些研究结果可能跟我们人类也是相关的。

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科学家在果蝇发育的眼睛组织中激活Ras和Src。他们还给这些细胞贴上标签，这样它们就可以在荧光灯下发光。喂食正常饮食的果蝇长出了小的良性肿瘤。但是当这些苍蝇被喂食高糖饮食时，它们发展了大量的恶性肿瘤。

Hirabayashi发现，在喂食高糖饮食的果蝇当中，“正常”细胞出现了胰岛素抵抗，但肿瘤细胞没有。肿瘤细胞实际上变得对胰岛素更敏感，因为它们打开了一个代谢开关，这会引发它们对胰岛素产生额外的受体。随着胰岛素比平常结合更多的受体，更多的葡萄糖通道打开，肿瘤细胞成为葡萄糖的一个“水槽”，葡萄糖在胰岛素抵抗的果蝇体内无处藏身。但这之前的研究并没有解释“肿瘤细胞如何打开这个新陈代谢开关”。

Hirabayashi和Cagan更详细地研究了相同的果蝇，并在这项最新的研究中表明，肿瘤细胞可通过一个称为盐诱导激酶蛋白（SIK）的蛋白质，间接地检测葡萄糖的可用性。当血糖水平很高时，SIK沿着一条称为“Hippo信号通路”的途径发送信号。

Hippo信号通路已知对控制细胞生长发挥作用。当它打开的时候，它可以让细胞的生长处于控制之下，但如果它被关闭，细胞可以继续生长，并可能最终发展成肿瘤。Hirabayashi 和Cagan发现，SIK的行为就像一个糖传感器，把Hippo信号通路关闭，以响应血糖水平升高。这使得肿瘤细胞继续生长。

Hirabayashi说：“Ras和Src共激活的肿瘤，使用SIK来检测它们细胞外有大量的葡萄糖可用，并告诉细胞利用这一优势。”这些肿瘤是高度敏感的，并对Hippo信号通路中的变化迅速做出响应。“总之，Ras和Src共激活的肿瘤，使用SIK来有效地响应葡萄糖的可用性，并确保肿瘤在营养丰富的条件（如肥胖）中生长。我们仍然不知道肿瘤是否由其他基因以相同方式响应糖而引起。”

Hirabayashi说：“这一发现与长期血糖水平升高的肥胖者有关。我们的研究结果表明，如果能够开发出药物靶定SIK，并阻止其以这种方式改变癌细胞，那么我们也许能够阻止癌细胞在胰岛素抵抗的环境中茁壮成长，并打破肥胖和癌症之间的联系。”

在科学家开发出药物阻止SIK之前，他们必须首先确认，一种类似的机制是否也发生在人类当中。Hirabayashi说：“肥胖和癌症这样的情况往往是孤立研究的。如果这两个领域的研究人员更紧密地合作，每一个领域都可能会获得有用的见解。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
Susumu Hirabayashi, Ross L Cagan. Salt-inducible kinases mediate nutrient-sensing to link dietary sugar and tumorigenesis inDrosophila. eLife, 2015; 4 DOI: 10.7554/eLife.08501