制造婴儿 不孕不育新疗法在争议中登场

　　

2014年8月11日，一位匿名者在一个关注度颇高的不孕不育论坛上留下了一段信息。“我今年47岁，一直在关注OvaScience（卵细胞科学）公司的网站，它们接下来几年有3种新的治疗不孕不育的方法。”她写道，“这些治疗方法主要是通过进行卵细胞疗法辅助体外受精过程……有人有这方面的信息吗？”
 
自此之后14个月内，反馈者在该论坛的留言超过3500条，很多人对该公司的承诺充满了信心。有一名发帖人留言称，她已经因为其他的一些不孕不育疗法背了30万美元的债务。但是她仍然计划贷更多款来尝试一下OvaScience公司的疗法：把卵巢中的原始卵母细胞诱导为成熟卵细胞。
 
“我在用生命做赌注，通过这种技术我一定会怀上孩子。”另一名女性说，她已经打消了全家的退休计划，以便购买该公司的股票。
 
科学之外
 
OvaScience公司正在专注于解开人类生物学领域的一个旷日持久的谜题：为什么卵子会停止成熟以及解决这个问题可以做哪些事情？在该公司的主页上，一名漂亮、微笑的红发女性注视着屏幕外的某个地方。“女性生物学是独特的。”下面的标语写道。2011年，在OvaScience公司启动后，风投企业向其注入了4000万美元的资金，随后一年，当该公司开始面向公众之后，便迅速筹集到超过2亿美元的资金。
 
如果这家公司的治疗方式获得广泛成功，那么将会带来革命性的变化。20世纪的科学研究已经证明，哺乳动物在出生时，其卵巢含有一系列卵子。和精子不同，睾丸到老年时期一直都会生成精子，而卵子则在出生时就已经配备好了——至少教科书中是如此说的。
 
然而，总部位于美国马萨诸塞州沃尔瑟姆市的OvaScience公司则不同意这种观点。同样，提供首批AUGMENT治疗的生育专家也不同意这种观点，该公司相关治疗收取2.5万美元的费用，而患者除了要支付其他数千美元的临床费用，还要支付大约2.5万美元的费用进行体外受精。这项技术需要依赖假定卵子前体细胞的线粒体进行体外受精，该方法已成功诞生了17名婴儿。目前，该公司正准备利用这些卵子前体细胞（通常叫作卵母细胞干细胞）进行第二种疗法，以此来直接恢复生育能力。
 
然而，OvaScience公司的行为让一些生育学家受到了惊吓，他们表示已有大量证据表明，成年哺乳动物体内并不存在卵母细胞干细胞。尽管加拿大一些政策制定者已经对该公司敞开了大门，但是美国政府则要求，除非该公司掌握了更多的临床治疗数据，否则就应该远离患者。也有一些大胆的专家看好该公司的前景，其中一名来自波士顿的生物学家Jonathan Tilly表示支持这一观点，一开始他向人们介绍卵母细胞干细胞，后来直接加入了OvaScience公司。他的一些科学同行说，有时他在演讲完毕之后，不等有人提问就迅速离开了会场。
 
处于这个正在缓缓被拉开的幕布背后的是不孕不育患者：这些女性为了怀孕不怕尝试任何一种治疗、不怕花费更高的费用、不怕到更远的地方。“正如你所猜测的那样，这里正在发生的不仅是科学。”堪萨斯大学医学中心生育生物学家David Albertini叹息说，“这里发生的比科学多得多。”
 
纷争不断
 
然而，科学确实是最好的开头。2004年，当时仍在马萨诸塞州总医院工作的Tilly抛出了一颗“炸弹”。在发表于《自然》的文章中，他和团队描述了实验鼠卵巢中的一种新干细胞，他们称这种细胞能够被转化为成熟的卵细胞。“这种观点背后隐藏着一些暗示。”现在已退休的著名生育生物学家Goger Gosden彼时在接受《纽约时报》采访时说，“这种暗示就是，它能够生成更多卵子从而给女性健康带来革命。”
 
2005年，Tilly报告称，这些干细胞在大鼠体内位于骨髓内部，通过骨髓移植可能重新恢复动物的生育能力。“此前，有一些患者告诉我，他们会去麻省总医院进行骨髓移植，从而获得新卵子。”纽约大学Langone医学中心不孕不育专家David Keefe回忆说，“我指出，‘这些卵细胞尚未被复制。’很多患者会告诉我，‘为了生育我自己的孩子，我什么都愿意尝试。’”
 
随后一年，另一个小组的研究成果对上述成果形成了挑战。尽管Tilly依然坚持他的研究结果，但是随着时间的推移，他开始把目光转向卵巢组织——而不是骨髓——作为假定干细胞的来源。
 
Tilly说，他已经通过所有想得到的办法证明了这些干细胞的存在。但是很多怀疑人士则争论称，他主要依赖表面型标记和基因标记辨别这些干细胞。大多数生育生物学家主张，曾在分裂细胞中看到这种干细胞，细胞分裂对于精子和卵子来说非常独特，在此过程中染色体之间的DNA片段会发生交换。他们还希望看到，生成的卵子可以被受精并产生后代。
 
2009年，由中国上海交通大学生育生物学家吴际带领的实验室报告了后一种成果。这篇发表于《自然—细胞生物》的研究描述了从新生小鼠的卵巢中移植干细胞并植入受精小鼠体内后，这些受精鼠生产了幼崽。“他们确实制造出了小鼠。”英国爱丁堡大学发育生物学家Evelyn Telfer说，他曾访问了吴际的实验室，并认为卵母细胞干细胞有可能存在。“我认为那里可能存在一些重要的物质。”她说。
 
让Tilly恼怒的是，大多数生物学家并不相信他的结论。“这一次，阻止科学家接受这种观点的问题又一次发生了变化。”他说，“现在问题变成了‘这只是一项老鼠实验’。”至少有4个研究团队进行了尝试，但却均未找到卵母细胞干细胞，也未能将其转变成成熟的卵子。“我们迅速对这项实验进行了重复，但我的实验室从未找到这些细胞。”瑞典Gothenburg大学分子发育生物学家Kui Liu说。
 
2013年，两位著名生物学家——遗传学家David Page和发育生物学家John Eppig和团队发表了一项研究成果，可能有助于解释这些相互冲突的研究结果。在这篇发表于《自然—遗传学》的研究成果中，研究人员表示，某种细胞可以被分化成一种在显微镜下看起来有些像卵母细胞的物质，并且会对荷尔蒙产生类似于卵母细胞的回应。但是这些细胞并不能进行分裂，用Eppig的话说，“它们只是尚待发育而成的卵母细胞”，而并不是真正的卵母细胞。
 
Tilly被各种各样的反对声音激怒了：“任何继续质疑卵母细胞干细胞存在性的人，或者是过于无知，或者是别有动机地认为这项研究与科学没有关联。”Keefe和中国天津南开大学的科学家进行合作研究之后也没有找到这些细胞。“我已经发表了3篇文章，但是在猴子、人类和小鼠中均未找到这种前体干细胞。”Keefe说。
 
继续前行
 
无论如何，OvaScience公司制造的首例婴儿已经于今年4月在加拿大诞生。这个名叫Zain Rajani的可爱婴孩长着黑色的头发，紧握着两只小拳头，从一出生他就在这个世界上绽放出无限光芒。
 
Zain的母亲接受了OvaScience公司的AUGMENT治疗。正如其名字所暗示的那样，AUGMENT旨在在卵子中增补优质的线粒体—— 一种在细胞质中“游泳”并为细胞质提供能量的微小细胞器。研究表明，一些时间更久的卵细胞中的线粒体会发生损坏，Tilly表示，他是受到上世纪90年代后期一项实验的启发，在该试验中，医生获取了健康女性卵子的细胞质，并将其以30倍的数量注射进不孕不育女性的卵细胞中。此后，有13名不孕不育女性怀孕。
 
生物学家Jonathan Tilly看到了其中应用卵母细胞干细胞的临床价值，因此共同创建了OvaScience公司。
 
然而，上述研究的作者之一、新泽西州临床胚胎学家Jacques Cohen则对这一结果持谨慎态度。“尽管这项研究出现了一些使不孕不育患者怀孕的案例，但这仅是一项试点研究，并没有为细胞质的潜力提供坚实的证据。”他说。但是Tilly对这项研究印象颇深。“从任何标准来看，尽管此前治疗的范围规模很小，但是它起作用了。”Tilly说，“成功已经从0%上升至43%。”
 
AUGMENT依赖的是女性自己的线粒体，而不是捐助者卵子中的细胞质。加拿大、土耳其和阿拉伯联合酋长国从2014年起已开始提供该疗法。近期，巴拿马和西班牙也批准了该疗法，当前日本和英国也准备予以批准。
 
OvaScience公司今年9月披露，该公司目前销售的AUGMENT比预期要少。但是分析人士依然对其持乐观态度，纽约市一家公司Rohit Vanjani of Oppenheimer & Co.估计，到2018年全球范围内可能会进行8500例治疗。
 
对于现在波士顿东北大学工作的Tilly来说，他仍在向前推动假定卵母细胞干细胞研究，包括这些细胞如何在体内自然运行。“对于我们来说，如果继续向前推进这项工作，最终科学将会取得胜利。”他说。（红枫）
 
《中国科学报》 (2015-11-16 第3版 国际)