复旦大学首席科学家Cell子刊发表癌症新成果

　　

生物通报道  来自复旦大学、中科院上海生命科学研究院等处的研究人员证实，NADP+-IDH突变促进超琥珀酰化，损害了线粒体呼吸作用并诱导了凋亡抵抗。这一研究发现发布在11月12日的《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。

复旦大学的赵世民（Shimin Zhao）教授及Wei Xu是这篇论文的共同通讯作者。赵世民教授是国家973计划蛋白质组学首席科学家，当前的主要研究集中在代谢的调控以及代谢物对细胞信号通路调控这两个方向。

神经胶质瘤（Gliomas）起源于神经上皮细胞，是人类中枢神经系统最常见的原发性癌症。目前的治疗方式以手术为主，辅以放疗和化疗。然而，这些疗法的效果主要取决于神经胶质瘤的恶性程度。恶性神经胶质瘤的预后仍然很差，术后复发率较高，患者生存期较短。

异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)是一类在三羧酸循环中起重要作用的酶家族，不仅在能量代谢、氨基酸和维生素合成中扮演重要角色，而且对该酶的活性调节将直接影响IDH或IDH底物参与不同的生物途径、发挥不同的生物功能（延伸阅读：Nature解析肝癌的病因机制）。

以往有研究显示，IDH1和IDH2突变频繁发生于神经胶质瘤和白血病细胞中。该突变会促进体内R-2-羟基戊二酸（R-2-HG）的产生，当这种代谢产物累积到一定程度，就会使正常细胞向癌细胞转化。但对于R-2-HG的致癌机制一直是一个谜团，阐明这一机制对于癌症尤其是神经胶质瘤的治疗具有重要意义。

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在这篇文章中研究人员报告称，证实R-2HG通过促进超琥珀酰化诱导了癌性代谢和凋亡抵抗。通过竞争性抑制线粒体三羧酸循环琥珀酸脱氢酶(SDH)，R-2HG在线粒体中优先诱导了琥珀酰辅酶A（succinyl-CoA）累积和超琥珀酰化。IDH1突变神经胶质瘤样品和细胞线粒体中均发生了超琥珀酰化。

研究人员发现，IDH1突变或SDH失活均可导致超琥珀酰化，造成呼吸抑制并诱导了癌性代谢和线粒体去极化。这些线粒体功能障碍诱导了BCL-2在线粒体膜累积，导致了超琥珀酰化细胞凋亡抵抗。采用脱琥珀酰基酶SIRT5或补充甘氨酸解除超琥珀酰化可以挽救线粒体功能障碍，逆转BCL-2累积，减慢超琥珀酰化IDH1 R132C突变HT1080细胞的恶性生长。

新研究证实，R-2HG诱导的超琥珀酰化促成了NADP+-IDH突变的致癌性。新研究发现对于寻找神经胶质瘤的新治疗靶点具有积极作用，也为除神经胶质瘤外的超琥珀酰化相关肿瘤的药物治疗提供了新的靶点和干预方向。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

NADP+-IDH Mutations Promote Hypersuccinylation that Impairs Mitochondria Respiration and Induces Apoptosis Resistance

Elucidating the tumorigenic mechanism of R-2-hydroxyglutarate (R-2HG) is critical for determining how NADP+-IDH mutations cause cancer. Here we report that R-2HG induces cancerous metabolism and apoptosis resistance through promoting hypersuccinylation. By competitive inhibition of the mitochondrial tricarboxylic acid cycle enzyme succinate dehydrogenase (SDH), R-2HG preferentially induced succinyl-CoA accumulation and hypersuccinylation in the mitochondria. IDH1 mutation-bearing glioma samples and cells were hypersuccinylated in the mitochondria. IDH1 mutation or SDH inactivation resulted in hypersuccinylation……

作者简介：

赵世民，博士

教育部****奖励计划，特聘教授,生命科学学院教授，生物医学研究院高级PI,国家蛋白质研究重大科学研究计划首席科学家

1988 年毕业于北京师范大学化学系，学士；1988-1995 在中国医学科学院/协和医科大学从事研究工作；1995-2000 在美国普渡大学生物化学系学习，获博士；2000 年-2006 年任职美国宝洁等跨国公司，从事科研及管理工作；2006 年至今任复旦大学教授、研究员。

主要研究方向：
代谢失调与超过半数的人类疾病相关，了解代谢调控的分子机理因此具有重要的理论意义与应用价值。我们用生物化学、分子生物学、蛋白组学及细胞生物学的方法研究细胞代谢的分子机理以及代谢失调导致的细胞信号通路改变。目前的主要集中在两个研究方向：1. 代谢酶的乙酰化修饰对细胞代谢酶调控及对代谢通路协调的分子机制； 2. 细胞代谢中间体浓度的改变对细胞信号通路的影响分子机制，尤其是在肿瘤发生过程中的作用。