两篇Nature文章发布艾滋病研究重大成果

两项发表在10月8日《自然》（Nature）杂志上的研究表明，宿主细胞膜蛋白SERINC5和SERINC3可通过阻断病毒感染新细胞的能力大大降低HIV-1的毒力。HIV-1编码了一种叫做Nef蛋白来抵抗SERINCs。一些靶向HIV-1蛋白Nef的新药可使得SERINC蛋白能够失活这一病毒。

　　

生物通报道  由来自美国麻省大学医学院、意大利特伦托大学和瑞士日内瓦大学的研究人员领导的两项研究，指出了一种有前景的抗逆转录病毒新策略来对抗HIV-1。两项发表在10月8日《自然》（Nature）杂志上的研究表明，宿主细胞膜蛋白SERINC5和SERINC3可通过阻断病毒感染新细胞的能力大大降低HIV-1的毒力（延伸阅读：Cell：另辟蹊径攻击HIV的艾滋病抗体 ）。HIV-1编码了一种叫做Nef蛋白来抵抗SERINCs。一些靶向HIV-1蛋白Nef的新药可使得SERINC蛋白能够失活这一病毒。

麻省大学医学院艾滋病研究教授、分子医学教授Jeremy Luban博士说：“这些蛋白质对于传染力的影响之大是惊人的。SERINC蛋白将HIV-1病毒粒子的传染力降低了100多倍。”

麻省大学医学院分子、细胞与癌症生物学教授Heinrich Gottlinger说：“HIV抑制这些SERINC蛋白的能力对于它们感染其他的细胞有着极大的影响。破坏这一机制是治疗HIV和表达Nef蛋白的相似病毒的一种非常强大的策略。

这两项独立完成的研究，采用了完全不同但又互补的方法来揭示HIV-1蛋白Nef和细胞表面膜受体SERINC5及SERINC3之间复杂的互作。SERINC5和SERINC3均表达于免疫系统T细胞中。

Luban与其实验室前成员、现任职利特伦托大学的Massimo Pizzato博士，及日内瓦大学的Federico Santoni合作，对31个人类细胞系进行了大规模平行测序，在这些细胞系中HIV-1依赖Nef实现病毒复制的程度有所差异。而Gottlinger博士则是采用的生物化学方法来解决这一问题。通过对纯化病毒粒子进行蛋白质组学分析，Gottlinger鉴别出了Nef调控的宿主细胞蛋白。

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Luban说：“20多年前人们就已经知道是Nef使得HIV-1成为如此致命的病毒。我们的新研究最终让我们获得了有关Nef如何做到这一点的重要认识。”

病毒是一种相对简单的致病因子，其缺乏复制自身所需的机器。例如，HIV-1病毒只包含9个基因。为了复制它的基因组，HIV-1需要宿主细胞。一旦病毒感染细胞，它会接管某些天然细胞过程确保它可以进行复制。最终，感染宿主细胞会生成携带HIV-1基因组的病毒粒子。这些病毒粒子转过来会寻找新细胞进行感染，持续这种感染循环。
 
Nef是HIV表达的9个主要蛋白质之一，Nef可诱导宿主细胞发生许多改变提高病毒感染新细胞的能力。根据Luban、Gottlinger和同事们的研究结果，Nef的其中一项工作就是隔离SERINC3和SERINC5，使得这些细胞蛋白无法到达细胞表面，不能整合到新形成的病毒粒子中。在缺乏Nef的情况下，当病毒粒子离开宿主细胞时会将SERINC3和SERINC5蛋白整合到病毒包膜中，使得病毒粒子无法感染新的靶细胞。

Gottlinger说：“这些病毒粒子能够搭上潜在宿主细胞。但在SERINC3和SERINC5存在的情况下，HIV-1基因组无法通过病毒包膜。这些蛋白以某种方式阻止了病毒基因组释放，阻止了病毒扩散。”

Gottlinger说，采用生物化学方法分离SERINC尤其具有挑战性。“在标准实验条件下很难检测到SERINC蛋白，因为它们往往会在温度高于37℃时发生聚集。为了解决这一问题，我们必须设计出一种方法来在设定温度下完成实验确保蛋白质维持可溶性。”

两个研究小组利用结构不同的小鼠白血病病毒(MLV)蛋白glycoGag（这一蛋白已知在功能上可以替代Nef蛋白）也完成了相同的一些实验，得到了一些类似的结果。研究结果表明，SERINC蛋白有可能抑制了所有逆转录病毒，甚至与HIV-1亲缘关系最远的逆转录病毒的传染力。

Luban说：“SERINC蛋白质的抗逆转录病毒效应似乎横跨所有的逆转录病毒，有可能是普遍存在的。我们的研究结果有可能会对所有有包膜病毒的治疗产生影响。”

Luban和Gottlinger的下一步是确定SERINC蛋白阻止病毒粒子将它的基因组下载到新宿主细胞中去的确切机制。Luban说：“一种可能是SERINC在物理上阻止了病毒基因组通过病毒包膜及细胞膜进入到新宿主细胞中。对于这一过程以及SERINC运作机制我们仍有许多东西尚不清楚。”

生物通推荐原文索引：

HIV-1 Nef promotes infection by excluding SERINC5 from virion incorporation. Nature 526, 212–217 (08 October 2015) doi:10.1038/nature15399

SERINC3 and SERINC5 restrict HIV-1 infectivity and are counteracted by Nef.Nature 526, 218–223 (08 October 2015) doi:10.1038/nature15400