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Cell揭示细胞内的惊人秘密
【字体: 大 中 小 】 时间:2015年10月09日 来源:生物通
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St. Jude儿童研究医院的科学家们发现了肌萎缩侧索硬化(ALS)和相关退行性疾病的核心机制。这项研究发表在本期的Cell杂志上,为这类毁灭性疾病提供了新的治疗途径。
生物通报道:St. Jude儿童研究医院的科学家们发现了肌萎缩侧索硬化(ALS)和相关退行性疾病的核心机制。这项研究发表在本期的Cell杂志上,为这类毁灭性疾病提供了新的治疗途径。
在压力条件下,细胞能形成一种短命结构——应激颗粒(stress granule)。应激颗粒在细胞需要时装配,待任务完成之后很快解散。已知应激颗粒与ALS等退行性疾病关系密切,其蛋白组分的编码基因常在疾病中发生突变。在ALS、额颞叶痴呆(FTD)和包涵体肌病(IBM)患者的神经和肌细胞中,应激颗粒的蛋白会聚集成淀粉样纤维。
“这项研究将应激颗粒、毒性纤维和疾病关联起来,”文章的共同通讯作者J. Paul Taylor博士说。“加深了我们对基础细胞生物学的理解,更有助于开发新的治疗药物。”
hnRNPA1是一个参与了应激颗粒形成的RNA结合蛋白。hnRNPA1无序尾巴是解析应激颗粒、蛋白纤维和疾病的关键,文章另一位共同通讯作者Tanja Mittag博士指出。
蛋白是由氨基酸组成的长链,需要折叠为特定的3D结构。hnRNPA1的一端没有折叠,可以形成多种构象。研究显示,在特定条件下(与温度、盐和蛋白浓度有关),hnRNPA1的无序尾部会通过液相分离(liquid phase separation)促使蛋白浓缩成液滴。这种液滴具有与应激颗粒类似的性能,包括融合和生长能力。
迄今为止,人们并不认为液相分离过程在正常细胞功能中起作用。而这项研究首次将这一过程与应激颗粒装配联系起来。(延伸阅读:PNAS:华人科学家揭示神经退行性变背后的“RNA海绵”)
“hnRNPA1这样的天然蛋白能在正常生理条件下介导液相分离,这是非常令人惊讶的,” Mittag说。“蛋白的无序尾部实现了无隔膜的细胞内区域划分。这种液相分离可能在许多基础生物学过程中起到了重要的作用。”
研究人员发现,如果hnRNPA1的无序尾部存在突变,它通过液相分离浓缩成液滴的时候,会立刻形成淀粉样蛋白纤维。但如果突变蛋白不浓缩成液滴,毒性纤维就不会形成。
ALS、FTD和IBM中的神经病变会影响患者的行走、吞咽和呼吸能力,目前还缺乏有效的治疗方法。研究表明,将应激颗粒的装配过程作为靶标进行治疗是很有前景的。
生物通编辑:叶予
生物通推荐原文:Phase Separation by Low Complexity Domains Promotes Stress Granule Assembly and Drives Pathological Fibrillization. Cell