中美学者：一个癌基因的善恶两面

最近，来自美国Wistar研究所、第二军医大学和南京大学等处的研究人员发现，SPOP可通过诱导衰老——一种稳定的细胞周期停滞状态，来阻止肿瘤。根据这一新的信息，科学家们可以设计治疗策略，阻止这些突变基因引发的癌症。这项研究结果发表在最近的《Cell Reports》杂志。

　　

生物通报道：在高达百分之15的前列腺癌病人中，SPOP基因发生了突变，使其成为这种疾病中最常突变的一个基因。然而，当这个基因正常发挥功能时，它充当一个肿瘤抑制基因。尽管科学家对SPOP有所了解，但是一直无法确定该基因如何能够阻止疾病的进展。

现在，来自美国Wistar研究所、第二军医大学和南京大学等处的研究人员发现，SPOP可通过诱导衰老——一种稳定的细胞周期停滞状态，来阻止肿瘤，这意味着细胞停止了分裂和生长。根据这一新的信息，科学家们可以设计治疗策略，阻止这些突变基因引发的癌症。这项研究结果发表在最近的《Cell Reports》杂志。延伸阅读：里程碑式研究：前列腺癌首次分类。

在2012年发表的一项大型研究，分析了前列腺癌肿瘤中的突变，发现在这个队列中SPOP是最常见突变的基因，从而表明携带SPOP突变的肿瘤，可以被视为一种特定的疾病亚型。进一步的研究，发现了几个与SPOP相互作用的蛋白质，但这些信息仍然未能解释清楚SPOP如何能够抑制肿瘤。

Wistar研究所基因表达和调控项目副教授张如刚（音译，Rugang Zhang）是本文共同通讯作者，他博士毕业于中科院上海生命科学研究所，在Fox Chase癌症中心从事过博士后研究，曾在Cancer Cell、Cell Rep、Cancer Research、Molecular Cell等著名期刊发表学术论文。第二军医大学校长孙颖浩是本文共同通讯作者。张如刚教授实验室的博士后Hengrui Zhu是本文第一作者。Zhu指出：“由于这种突变在前列腺癌中出现的非常频繁，所以，了解它正常运行时如何作为肿瘤抑制基因，可以帮助我们确定为什么其变异版本会导致癌症。我们的研究表明，SPOP不仅能诱导衰老，而且突变的SPOP能够避开衰老。”

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张教授的实验室，通过确定SPOP和衰老之间是否存在一种联系，开始解开这个谜团。事实上，他们能够证明，SPOP以高浓度存在于衰老细胞中。接下来，他们将野生型SPOP（未突变），与突变的SPOP（与肿瘤相关）进行了对比。野生型SPOP样本显示出衰老的行为，而它们的癌症相关突变体，诱导衰老的能力则受损。

在这项研究中，研究团队直接将SPOP的这种行为，与一种称为SENP7的酶联系起来。SENP7的功能尚不完全清楚，但这项研究显示，它对于SPOP非常的重要。当SPOP不突变时，SENP7仍受抑制，衰老的细胞能够抑制癌症活性。为了检测当SPOP不能正常发挥作用时会发生什么，研究人员灭活了这个基因，并观察对SENP7的影响。他们发现，SENP7可增加的足够多，因此细胞能够克服衰老，并癌变。值得注意的是，当SENP7活性被抑制时，前列腺癌细胞就表现出衰老的行为，并停止生长，这表明SENP7可能是一个重要的治疗靶点。

张如刚教授表示：“这些发现使我们有理由相信，我们可以为SPOP突变的前列腺癌，开发出更好的治疗策略。携带突变SPOP的患者，可能对诱导衰老的治疗方法不敏感，这样可以帮助他们避免不必要的治疗，并让医生探寻替代的治疗策略。同样，直接抑制SENP7与其他前列腺癌靶向治疗相结合，可以提供一种协同效应。”

（生物通：王英）

注：孙颖浩教授，泌尿外科主任医师、三级教授，博士生导师，享受国务院政府特殊津贴。1978年考入广州第一军医大学，1983年毕业后进入第二军医大学附属长海医院泌尿外科。1995年11月至1996年11月赴美国约翰•霍普金斯医学院访问学习，师从著名前列腺癌专家Patrick C.Walsh教授。1996年回国后任科室副主任。1998年升任科主任并晋升为教授。2000年毕业于第二军医大学研究生院获医学博士学位。2003年任全军前列腺疾病研究所所长。2006年12月任长海医院副院长，分管医疗业务。2009年12月任长海医院院长，兼泌尿外科主任。主任医师、教授、博士生导师，专业技术三级。2011年7月晋升专业技术少将军衔。2012年起任第二军医大学校长。

生物通推荐原文摘要：
SPOP E3 Ubiquitin Ligase Adaptor Promotes Cellular Senescence by Degrading the SENP7 deSUMOylase
Summary: The SPOP gene, which encodes an E3 ubiquitin ligase adaptor, is frequently mutated in a number of cancer types. However, the mechanisms by which SPOP functions as a tumor suppressor remain poorly understood. Here, we show that SPOP promotes senescence, an important tumor suppression mechanism, by targeting the SENP7 deSUMOylase for degradation. SPOP is upregulated during senescence. This correlates with ubiquitin-mediated degradation of SENP7, which promotes senescence by increasing HP1α sumoylation and the associated epigenetic gene silencing. Ectopic wild-type SPOP, but not its cancer-associated mutants, drives senescence. Conversely, SPOP knockdown overcomes senescence. These phenotypes correlate with ubiquitination and degradation of SENP7 and HP1α sumoylation, subcellular re-localization, and its associated gene silencing. Furthermore, SENP7 is expressed at higher levels in prostate tumor specimens with SPOP mutation (n = 13) compared to those with wild-type SPOP (n = 80). In summary, SPOP acts as a tumor suppressor by promoting senescence through degrading SENP7.