Nature：肿瘤侵袭性由谁说了算

　　

生物通报道   神经母细胞瘤是一种外周神经系统肿瘤，它是最常见的儿童癌症形式之一。在某些患者中，这些肿瘤可在未接受任何治疗的情况下完全消退，而在另一些患者中即便采用高度强效的治疗也无法阻止这一疾病。

来自科隆大学和德国癌症研究中心(DKFZ)的科学家们现在阐明了这一疾病临床病程中这些差异的潜在遗传原因。他们发现在大多数最具侵袭性的肿瘤中编码一个端粒酶亚基的基因高度活化。端粒酶可延伸染色体末端，由此使得细胞近乎永生。研究人员现在将研究结果发布在《自然》（Nature）杂志上。

来自科隆大学儿童医院及转化基因组学研究所的科学家们，与来自德国癌症研究中心的研究人员合作，分析了来自217个神经母细胞瘤的遗传信息。

在三分之一的高危神经母细胞瘤中，研究人员发现5号染色体上的各种基因组改变，均导致了TERT基因活性高于正常。

TERT编码了端粒酶两个亚基其中一个的遗传信息，端粒酶在稳定染色体末端——端粒中起重要作用。端粒酶往往被称作是细胞的分子钟：在大多数人体细胞中，细胞每分裂一次端粒便会缩短一点。当端粒达到临界长度时，细胞会停止分裂并往往死亡。在干细胞和大多数癌细胞中，端粒酶维持了端粒，从而使得细胞几乎“永生不死”。

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在当前的研究中科学家们发现，这一基因中以往未知的一种基因组改变导致了端粒酶激活，这种情况只存在于侵袭性生长的神经母细胞瘤中。细胞中显示这种突变的患者治愈的机会较小。

在另一份高危神经母细胞瘤病例中，研究人员还发现了MYCN癌基因扩增，MYCN可发挥作用激活端粒酶（延伸阅读：Cell重大突破：击败最诱人的癌蛋白 ）。在第三份侵袭性肿瘤病例中，另一种机制稳定了染色体末端。这意味着大多数高危神经母细胞瘤利用多种生物信号通路来阻止它们的染色体末端短于临界长度。相比之下，在自发消退的神经母细胞瘤中未检测到这些机制。

研究的领导者之一Matthias Fischer教授说：“我们的结果表明，神经母细胞瘤的生物学行为很大程度上取决于端粒是否延长。如果是这样的话，肿瘤会侵袭性生长。端粒不延长，肿瘤则会自发消退。”

在神经母细胞瘤中突变影响了TERT(及端粒酶)激活的一个新机制。直到现在，科学家们都认为，调控区中的基因扩增或突变可导致癌细胞中端粒酶中度激活。然而，基因组分析揭示了一种完全不同的情况：“我们发现侵袭性神经细胞瘤遗传物质中大规模的重排。这些使得TERT基因非常接近强大的组织特异性遗传增强子，相比正常细胞它的转录率增高了90倍。”研究的领导者、德国癌症研究中心副教授Frank Westermann说。

Westermann的同事Daniel Dreidax和Moritz Gartlgruber利用了一种专门开发的方法，检测了肿瘤基因组中的遗传增强子元件。

Fischer说：“这些研究结果从根本上改变了我们对于神经母细胞瘤的认识，有可能对神经母细胞瘤患者的诊断和治疗造成重大影响。例如，检测肿瘤中的活跃端粒延长，可作为一种方法来精确预测个别患者的临床病程及相应地调控他（或她）的治疗。”

此外，开发出一些可抑制端粒酶或它的亚基TERT的药物，或为肿瘤显示活化端粒酶的患者提供了一种有前景的治疗新方法。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Telomerase activation by genomic rearrangements in high-risk neuroblastoma

Neuroblastoma is a malignant paediatric tumour of the sympathetic nervous system1. Roughly half of these tumours regress spontaneously or are cured by limited therapy. By contrast, high-risk neuroblastomas have an unfavourable clinical course despite intensive multimodal treatment, and their molecular basis has remained largely elusive2, 3, 4. Here we have performed whole-genome sequencing of 56 neuroblastomas (high-risk, n = 39; low-risk, n = 17) and discovered recurrent genomic rearrangements affecting a chromosomal region at 5p15.33 proximal of the telomerase reverse transcriptase gene (TERT). These rearrangements occurred only in high-risk neuroblastomas (12/39, 31%) in a mutually exclusive fashion with MYCN amplifications and ATRX mutations, which are known genetic events in this tumour type……