Nature:揭示自噬的抑癌效应

【字体: 时间:2015年10月29日 来源:生物通

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  宾夕法尼亚大学Perelman医学院的一项新研究,第一次证实了自噬(Autophagy)也在细胞核中起作用。并且在这一情形下它发挥作用防止了癌症起病。

  

生物通报道   宾夕法尼亚大学Perelman医学院的一项新研究,第一次证实了自噬(Autophagy)也在细胞核中起作用。并且在这一情形下它发挥作用防止了癌症起病。

自噬与许多人类疾病密切相关。部分原因在于它对消化细胞中有可能导致问题的不利物质起作用。通过清除细胞中的这类“垃圾”,自噬充当了垃圾处理和回收系统帮助维持机体健康(延伸阅读:Nature颠覆自噬传统理论 )。

另一方面,功能失常的自噬与衰老及癌症、神经退行性疾病、肌肉疾病、糖尿病和肥胖等一系列的疾病有关联。作为一个潜在的药物靶向信号通路,研究人员正在积极寻求操控自噬来治疗许多的疾病,其中一些正在临床试验中。

自噬可以消化从单分子到整个细菌等许多的物质。以往,所有被自噬消化的已知底物都存在于细胞核外,细胞质中。

在发表于今天《自然》(Nature)杂志上的一项研究,第一次证实在哺乳动物中自噬消化了细胞核物质。资深作者、细胞与发育生物学、遗传学和生物学系教授Shelley Berger博士说:“我们发现,在哺乳动物中自噬分子机器引导降解了核纤层 (nuclear lamina)元件。”

核纤层是紧贴于核膜内侧的一个蛋白纤维网络。它是细胞核中一个至关重要的网络,为细胞核提供了机械支持,也通过使得一些基因组区域更容易或不容易转录为信使RNA而调控了基因表达。

早期的一些研究在细胞核中检测出了一个叫做LC3的关键蛋白,在这一复杂机器自噬的一边。一个被认为在细胞质中发挥功能的自噬蛋白定位在了细胞核中,这提出了一个问题:为什么LC3起初会在细胞核中?

第一作者、博士后研究人员窦志勋(Zhixun Dou,音译)是在自噬方面有经验的一位研究者,他带着这一问题去到了Berger实验室。同时,论文的合著者、来自格拉斯哥大学的Peter Adams发布了以往一项有关核纤层瓦解的研究,在核纤层中他观察到核被膜一个奇怪的突出物(圆泡)进入到了细胞质中,这些大泡中包含有DNA、核纤层蛋白和染色质。这引导了Berger和Adams实验室合作来阐明正在发生的事情。

LC3-II Enrichment Kit — 细胞自噬标志蛋白LC3-II检测新方法

利用先进的生化和测序方法,窦志勋发现核纤层的一个关键组件laminB1及LC3在染色质上的相同位置相互接触。事实上,研究人员意外地发现,LC3和laminB1在物理上相互结合。LC3直接与lamin B1互作,结合到了染色质上的LAD(Lamina associated domains)区域。

癌症和衰老中的自噬

研究小组发现,响应可致癌的细胞压力,LC3、染色质和laminB1通过这些核圆泡从细胞核迁入到细胞质中,并最终被处理。laminB1和其他核物质分解导致了一种称作为衰老(senescence)的细胞状态。Berger和Adams实验室在很长一段时间里一直在研究衰老与癌症。人类细胞通过复杂的途经来保护自身防止癌变,其中一个途径就是驱动自身通过衰老而老化,使得细胞不能再继续进行复制。

研究小组证实,当细胞DNA遭到损伤或癌基因被激活时,正常细胞会触发自噬消化核纤层,促进衰老。抑制消化核物质会削弱这一衰老程序,导致细胞癌性生长。

窦志勋说:“细胞核是细胞的总部。但细胞接收到危险警报时,令人惊讶地,它会故意搅乱它的总部,结果导致许多的功能完全终止。我们的研究阐明了自噬的一种新功能:作为一种防范机制保护细胞免于癌变。”

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尽管衰老抑制了癌症,这是这种生理平衡好的一面,但也有黑暗的一面。衰老与正常老化相关,衰老细胞累积于老化组织中,损害了组织的正常功能,促成了年龄相关的疾病。

研究小组指出,虽然自噬消化细胞核能够抑制癌症,在正常衰老过程中这一机器被不适当地开启。Berger说:“获得了一种短期‘战术’优势,却导致了一种长期的‘战略’失败。这一机制使得正常的细胞,甚至在没有癌症压力的情况下,以一种有害的方式更快速地变老。”

为了支持这一观点,研究小组证实了在中老年正常细胞中,阻断自噬驱动的核纤层瓦解可使得细胞的存活时间延长60%。研究人员说,事实上,这一年龄延长相当于一个70岁的人活到110多岁。

展望未来,研究小组认为,通过自噬特异操控核消化有望干预一些年龄相关的疾病。研究小组证实一个抑制LC3-laminB1互作的封闭肽能够减慢细胞衰老。这意味着,可以生成一种小分子来阻止这一衰老信号通路长期的黑暗面,及治疗年龄相关的疾病,尤其是人体衰老中与慢性炎症相关的疾病。这样的分子或许能够减轻癌症患者化疗或放疗的副作用。窦志勋和Berger正在积极地循着这一方向前进。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文索引:


Autophagy mediates degradation of nuclear lamina

Macroautophagy (hereafter referred to as autophagy) is a catabolic membrane trafficking process that degrades a variety of cellular constituents and is associated with human diseases1, 2, 3. Although extensive studies have focused on autophagic turnover of cytoplasmic materials, little is known about the role of autophagy in degrading nuclear components. Here we report that the autophagy machinery mediates degradation of nuclear lamina components in mammals. The autophagy protein LC3/Atg8, which is involved in autophagy membrane trafficking and substrate delivery4, 5, 6, is present in the nucleus and directly interacts with the nuclear lamina protein lamin B1, and binds to lamin-associated domains on chromatin. This LC3–lamin B1 interaction does not downregulate lamin B1 during starvation, but mediates its degradation upon oncogenic insults, such as by activated RAS. Lamin B1 degradation is achieved by nucleus-to-cytoplasm transport that delivers lamin B1 to the lysosome. Inhibiting autophagy or the LC3–lamin B1 interaction prevents activated RAS-induced lamin B1 loss and attenuates oncogene-induced senescence in primary human cells. Our study suggests that this new function of autophagy acts as a guarding mechanism protecting cells from tumorigenesis.


 

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