叶玉如院士Nature子刊发表新成果

　　

生物通报道  来自中国香港科技大学的研究人员证实，S-亚硝基化（S-nitrosylation）依赖性p35蛋白酶体降解抑制了Cdk5的活性，调控了海马突触强度。这一研究发现发布在10月27日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

文章的通讯作者是中科院院士、香港科技大学叶玉如（Nancy Y Ip）教授，其主要研究神经营养因子与神经元发育之间的关系。2004年，因在神经科学领域的重要发现获“世界杰出女科学家奖”。2001年当选为中国科学院院士（延伸阅读：叶玉如院士Cell子刊发表自闭症新成果）。

精确调控突触结构和功能完整性对于神经网络连接及正常的大脑功能至关重要。兴奋性突触结构及功能改变往往伴随着树突棘数量、形状和神经递质受体量的改变。树突棘形态或神经递质受体表面丰度异常往往与精神发育迟滞、精神分裂症、自闭症和阿尔茨海默氏症等神经系统疾病有关联。

细胞周期依赖性蛋白激酶（Cdk）是一个蛋白激酶家族，该家族均属丝/苏氨酸激酶，它们主要参与调控肿瘤细胞增殖和死亡。但Cdk5不同于其他家族成员，其在神经系统中大量表达，受激活蛋白p35、p39、p25、p29的调节，在神经元迁移，神经轴突生长、突触传递以及大脑皮层分层构造等大脑发育的进展中发挥着重要作用。近年来大量的实验已经证实，Cdk5参与了突触发育和功能，它的精确调控对于突触功能至关重要。

蛋白质S-亚硝基化是指细胞间信使一氧化氮（NO）与蛋白质半胱氨酸上的巯基共价连接，形成亚硝基化巯基，是一种重要的蛋白质翻译后修饰；它在突触形成和突触强度调控中发挥重要作用。例如，PSD-95  S-亚硝基化调控了PSD-95靶向定位至突触及它的功能，而stargazin蛋白S-亚硝基化则促进了表面表达AMPA谷氨酸受体。

抢先索取基因分型平台Juno的详细资料

在以往的研究中，叶玉如院士确定了Cdk5是S-亚硝基化的一个底物，但目前尚不清楚在突触发育和可塑性中NO信号与Cdk5之间是否存在串扰。值得注意的是，谷氨酸能兴奋性神经传递可抑制Cdk5活性；同时，兴奋性神经传递可以触动神经元一氧化氮合酶(nNOS)激活，导致NO生成和蛋白质S-亚硝基化。因此，确定NO是否通过调节Cdk5活性调控了兴奋性突触的发育和功能具有非常重要的意义。

在当前的研究中叶玉如研究小组报告称，发现在成年小鼠海马中NO信号对于树突棘形态发生和谷氨酸受体亚基表面表达极为重要。此外，NO信号通过p35 S-亚硝基化，导致其泛素/蛋白酶体依赖性降解，负调控了Cdk5活性。敲除nNOS的小鼠海马显示Cdk5活性增加，在突触处它的底物高度磷酸化。在NO信号缺陷海马神经元中短发夹RNA(shRNA)介导的p35基因敲落挽救了这一突触缺陷。

这些研究结果揭示出了NO信号和Cdk5/p35之间的一种新串扰，抑制Cdk5活性是维持兴奋性突触强度的必要条件。

（生物通：何嫱）

作者简介：

叶玉如

女，神经生物学家。 生于香港，原籍广东台山。1977年毕业于美国Simmons学院，1983年获美国哈佛大学医学院博士学位。1993年回香港，任香港科技大学生物系讲师，1994年升任副教授，1998年升任教授。现任香港科技大学教授、理学院副院长、生物化学系主任和生物技术研究所所长及分子神经科学中心主任等职务，兼任中国科学院上海脑研究所、生命科学研究中心及神经科学研究所客席研究员，南京大学、同济医科大学等大学的名誉教授。叶玉如运用现代分子与细胞生物学方法，探讨神经营养因子与神经元发育之间的关系，以及它们用于治疗神经性病患的可能性。研究结果有助于阐明神经突触形成的机理及突触的功能，对了解由此衍生的学习及记忆的机理有很大帮助。2001年当选为中国科学院院士。2004荣获“联合国（教科文——欧莱雅）世界杰出女科学家成就奖”。

生物通推荐原文摘要：

S-nitrosylation-dependent proteasomal degradation restrains Cdk5 activity to regulate hippocampal synaptic strength

Precise regulation of synaptic strength requires coordinated activity and functions of synaptic proteins, which is controlled by a variety of post-translational modification. Here we report that S-nitrosylation of p35, the activator of cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5), by nitric oxide (NO) is important for the regulation of excitatory synaptic strength. While blockade of NO signalling results in structural and functional synaptic deficits as indicated by reduced mature dendritic spine density and surface expression of glutamate receptor subunits, phosphorylation of numerous synaptic substrates of Cdk5 and its activity are aberrantly upregulated following reduced NO production. The results show that the NO-induced reduction in Cdk5 activity is mediated by S-nitrosylation of p35, resulting in its ubiquitination and degradation by the E3 ligase PJA2. Silencing p35 protein in hippocampal neurons partially rescues the NO blockade-induced synaptic deficits. These findings collectively demonstrate that p35 S-nitrosylation by NO signalling is critical for regulating hippocampal synaptic strength.