暨南大学特聘教授Nature子刊发表癌症新成果

　　

生物通报道  来自新加坡基因研究院、暨南大学的研究人员证实，IRAK1是治疗乳腺癌转移及紫杉醇耐药的一个有前景的靶点。这一研究发现发布在10月27日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

新加坡基因组研究院癌症生物及分子药理实验室高级主任，暨南大学****、特聘教授于强（Qiang Yu）是这篇论文的通讯作者。

三阴性乳腺癌(TNBC)占所有乳腺癌的15–20%，其具有较高的复发率且常有远端转移，总体预后很差。尽管化疗最初能够对一部分患者起效，但由于化疗耐药疾病往往会复发并积极进展，导致相比其他乳腺癌亚型总生存期缩短。尽管晚期TNBC是癌症死亡一个主要的原因，当前针对它的治疗方案却有限，迫切需要找到一些新的治疗策略来靶向转移性复发和化疗耐药（延伸阅读：华人学者Cell：靶向“上瘾”的肿瘤 ）。

炎症反应在癌症进展中起至关重要的作用。尤其是，NF-κB、Jak/Stats和干扰素等信号通路诱导生成炎性细胞因子和趋化因子，一直与癌症发生、转移和化疗耐药有关联。在TNBC中自分泌和旁分泌机制诱导NF-κB较频繁地组成性激活，使得包括IL-6、IL-8、CXCLs等炎症细胞因子及抗凋亡基因等大量下游靶标表达，导致侵袭性生长、干性和化疗耐药。

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尽管NF-κB看起来是一个极好的癌症治疗靶点，由于对正常细胞造成严重的毒性作用，开发的NF-κB抑制剂却未能提供临床利益。因此，研究人员将精力投入到了开发一些治疗策略选择性靶向癌症特异性NF-κB下游事件上，来保护正常细胞免受伤害。于强教授提出，探索赋予癌细胞而非正常细胞NF-κB依赖性的上游事件，或许可为治疗TNBC一类NF-κB驱动的人类癌症提供治疗机会。

Toll样受体(TLRs)和IL-1受体(IL-1R)信号涉及了IL-1R相关激酶IRAK1和IRAK1磷酸化，在炎症反应中驱动了包括NF-κB和干扰素信号传导在内的下游事件，有研究发现这些事件与肿瘤形成有关。近期，有人证实药物抑制IRAK1/4可有效靶向治疗骨髓增生异常综合征和急性淋巴性白血病。

在这篇新文章中研究人员证实，IRAK1在部分乳腺癌，尤其是TNBC中过表达，在TNBC中IRAK1发挥作用驱动了侵袭性生长、转移及对紫杉醇治疗耐药。他们证实IRAK1过表达通过分泌NF-κB相关细胞因子赋予了TNBC生长优势，转移性TNBC细胞显示对IRAK1的依赖性，使得它对遗传和药物抑制IRAK1高度敏感。研究人员发现，紫杉醇治疗诱导了强有力的IRAK1磷酸化，使得炎症细胞因子表达增加，癌症干细胞富集及对紫杉醇治疗产生耐药。药物抑制IRAK1可通过抑制p38-MCL1促存活信号通路触发大量细胞凋亡来逆转紫杉醇耐药。

这些研究结果证实了，抑制IRAK1可强有力地积极对抗TNBC进展，并解决紫杉醇耐药问题，从而为当前难治的转移TNBC提供了一个容易探索的治疗策略。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

IRAK1 is a therapeutic target that drives breast cancer metastasis and resistance to paclitaxel

Metastatic tumour recurrence due to failed treatments remains a major challenge of breast cancer clinical management. Here we report that interleukin-1 receptor-associated kinase 1 (IRAK1) is overexpressed in a subset of breast cancers, in particular triple-negative breast cancer (TNBC), where it acts to drive aggressive growth, metastasis and acquired resistance to paclitaxel treatment. We show that IRAK1 overexpression confers TNBC growth advantage through NF-κB-related cytokine secretion and metastatic TNBC cells exhibit gain of IRAK1 dependency, resulting in high susceptibility to genetic and pharmacologic inhibition of IRAK1. Importantly, paclitaxel treatment induces strong IRAK1 phosphorylation, an increase in inflammatory cytokine expression, enrichment of cancer stem cells and acquired resistance to paclitaxel treatment. Pharmacologic inhibition of IRAK1 is able to reverse paclitaxel resistance by triggering massive apoptosis at least in part through inhibiting p38-MCL1 pro-survival pathway. Our study thus demonstrates IRAK1 as a promising therapeutic target for TNBC metastasis and paclitaxel resistance.