Nat Genet：科学家发现新的抑癌基因

　　

生物通报道：在黑色素瘤中有数百个基因可能发生突变，但只有极少数是癌症的真正“触发因子”。十月二十六日在《Nature Genetics》发表的一项研究中，以色列Weizmann科学研究所的一个研究小组，发现了一小部分特别致命的黑色素瘤的一个触发基因。这个基因是抑癌基因家族中的一个新成员，在大约5.4%的黑色素瘤中发生突变。此外，这个基因的表达，在超过30%的人类黑色素瘤中被认为是缺失的；据研究，这种缺失，与患者生存率降低有关。这一研究成果，可能会为了解“癌症如何生长和传播”打开了新的大门，并可能为未来的治疗，指出新的方向。延伸阅读：《自然通讯》：黑色素瘤细胞转移扩散的新方式 。

Weizmann科学研究所分子细胞生物学系的Yardena Samuels教授和她的团队，专门在他们的数据库中寻找抑癌基因，这个数据库包括超过500个黑色素瘤基因组和外显子，从而使其成为目前最大的黑色素瘤数据库。正如它们的名字所示，这些肿瘤抑制基因通常会抑制细胞的生长，包括癌细胞的生长。然而，当它们突变时，就像细胞增殖的刹车失灵。因此，研究这些基因，对于肿瘤生物学是至关重要的。Samuels教授实验室的博士后Nouar Qutob指出：“我们迫切需要鉴定黑色素瘤中的靶向性改变。要揭示黑色素瘤生长的根本机制，第一步就是深入了解这些基因突变的功能效果。”

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的确，黑色素瘤基因组序列包含在已知的肿瘤抑制基因中发生的突变，但是在该研究小组寻找过程中，发现还有一个新的基因——RASA2特别引人注目。他们下一步将进行一系列的功能性实验，以了解该基因的确切作用。他们克隆了正常蛋白质和最经常发生的变异版本，以探讨它们对黑色素瘤细胞的影响，最终发现，RASA2可调节细胞中的一个关键蛋白质，称为RAS。RAS已被确定为一个主要的致癌基因，可导致细胞无节制的增长。当研究小组恢复了RAS蛋白在黑色素瘤细胞（这些细胞具有RASA2突变）的生产后，细胞停止生长，并最终死亡。

具有功能失调的RAS通路的患者，往往比其他类型的黑色素瘤患者预后更差，直到现在，科学家还没有设法开发出药物靶定这一途径。Samuels教授说：“因为RAS通路在癌症中是高度失调的，其激活的一种替代机制的发现，可能会促进在该领域的深入研究涌现出来，并极有可能有直接的临床意义。现在我们要把重点放在RASA2上，弄清在健康细胞和黑色素瘤、以及响应靶向治疗的细胞中，它与哪些蛋白质有交流。”

本文第一作者、Samuels实验室博士生Rand Arafeh表示：“当今，大多数的癌症靶向疗法是通过抑制致癌基因（在黑色素瘤细胞中是过度激活的）的产物而发挥作用。然而，肿瘤抑癌基因（如RASA2）中的缺失或突变，也有助于黑色素瘤的发展；因此，发现和研究RASA2靶标和搭档，将是我们的下一个目标。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Recurrent inactivating RASA2 mutations in melanoma
Abstract: Analysis of 501 melanoma exomes identified RASA2, encoding a RasGAP, as a tumor-suppressor gene mutated in 5% of melanomas. Recurrent loss-of-function mutations in RASA2 were found to increase RAS activation, melanoma cell growth and migration. RASA2 expression was lost in ≥30% of human melanomas and was associated with reduced patient survival. These findings identify RASA2 inactivation as a melanoma driver and highlight the importance of RasGAPs in cancer.