著名华人科学家邹伟平Nature发表癌症研究新成果

　　

生物通报道  免疫疗法已证实在某些癌症患者的治疗中取得了广泛的成功。尽管如此，大多数患者却对这些疗法不产生反应。

来自密歇根大学综合癌症中心的一项研究，揭示出了肿瘤内阻止免疫治疗药物杀死癌症的一些分子改变。研究论文发布在10月26日的《自然》（Nature）杂志上。

领导这一研究的是密歇根大学医学院外科、免疫学与生物学教授邹伟平（Weiping Zou）博士，邹教授是在生命科学领域取得杰出成就的华人科学家，其专业领域涉及肿瘤、免疫、炎症及医学转化，在肿瘤免疫领域创立“肿瘤免疫抑制网络学说”，在肿瘤和机体免疫的相互作用研究及其应用上取得了一系列重要成果，为人类的健康以及生命医学的发展做出了卓越的、具有重大影响的成绩。他也是国际上论文被引用次数最多的生命科学家之一。

一些利用PD-L1和PD-1阻断的临床试验表明，具有大量致炎T细胞的肿瘤更积极地响应以免疫疗法为基础的PD-L1和PD-L1抑制剂（延伸阅读：Nature重要成果：新型抗癌组合拳 ）。低度炎症或具有低水平T细胞的肿瘤则反应较差。当前对于是什么控制了肿瘤微环境中的T细胞仍知之甚少。

邹伟平说：“我们确定了一个分子机制来解释一些肿瘤会发炎，而另一些不会发炎——由此，一些患者对治疗有反应，另一些则无反应的原因。”

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研究人员证实，EZH2介导的组蛋白H3赖氨酸27三甲基化(H3K27me3)和DNMT1介导的DNA甲基化抑制了肿瘤生成TH1型趋化因子CXCL9和CXCL10，随后决定了效应器T细胞运输到肿瘤微环境中。

邹伟平说：“如果我们能够重编程这一表观遗传机制，那么这种疗法有可能可以对更多的患者起作用。”

邹伟平的研究小组曾率先阐明了在人类癌症微环境中树突状细胞内的PD-L1表达、调控和功能阻断。

在这项研究中，研究人员研究了人类和小鼠卵巢癌细胞模型。他们施与了一些表观遗传药物，发现肿瘤中T细胞的数量增多。并看到在他们的模型中表观遗传药物协同加强了阻断PD-L1的抗肿瘤效应。

“我们希望可以将其开发为一项临床试验，来测试联合采用PD-L1和PD-1阻断及表观遗传疗法。我们想看看是否能够让更多的有反应的患者更积极响应治疗，将无反应的患者转变为有反应，”邹伟平说。

（生物通：何嫱）

作者简介：

邹伟平

现任美国密歇根大学终身教授、DeNancrede冠名教授、肿瘤免疫和炎症中心主任、转化医学主任、免疫学研究平台主任，是在生命科学领域取得杰出成就的华人科学家，其专业领域涉及肿瘤、免疫、炎症及医学转化，在肿瘤免疫领域创立“肿瘤免疫抑制网络学说”，在肿瘤和机体免疫的相互作用研究及其应用上取得了一系列重要成果，为人类的健康以及生命医学的发展做出了卓越的、具有重大影响的成绩。已发表学术论文百余篇，属国际上论文被引用次数最多的生命科学家之一；先后获美国联邦医学研究杰出青年教授奖、杜兰大学校长奖、杜兰大学研究成果奖、Mauverna奖、Charles B. Henriques奖等多项奖励。其研究成果被Nature系列杂志誉为“里程碑”式的突破，并被美国“科学家”杂志、Nature医学新闻、Science新闻、柳叶刀及众多权威媒体专题报道。

生物通推荐原文摘要：

Epigenetic silencing of TH1-type chemokines shapes tumour immunity and immunotherapy

Epigenetic silencing including histone modifications and DNA methylation is an important tumorigenic mechanism1. However, its role in cancer immunopathology and immunotherapy is poorly understood. Using human ovarian cancers as our model, here we show that enhancer of zeste homologue 2 (EZH2)-mediated histone H3 lysine 27 trimethylation (H3K27me3) and DNA methyltransferase 1 (DNMT1)-mediated DNA methylation repress the tumour production of T helper 1 (TH1)-type chemokines CXCL9 and CXCL10, and subsequently determine effector T-cell trafficking to the tumour microenvironment. Treatment with epigenetic modulators removes the repression and increases effector T-cell tumour infiltration, slows down tumour progression, and improves the therapeutic efficacy of programmed death-ligand 1 (PD-L1; also known as B7-H1) checkpoint blockade2, 3, 4 and adoptive T-cell transfusion5 in tumour-bearing mice. Moreover, tumour EZH2 and DNMT1 are negatively associated with tumour-infiltrating CD8+ T cells and patient outcome. Thus, epigenetic silencing of TH1-type chemokines is a novel immune-evasion mechanism of tumours. Selective epigenetic reprogramming alters the T-cell landscape6 in cancer and may enhance the clinical efficacy of cancer therapy.