南京大学Cell子刊发表p53研究新成果

　　

生物通报道  来自南京大学模式动物研究所的研究人员证实，髓系中的p53调控炎症微环境，抑制了肠肿瘤发生与侵袭。这一研究发现发布在10月22日的《Cell Reports》杂志上。

南京大学模式动物研究所的刘耕（Geng Liu）教授是这篇论文的通讯作者。其主要研究兴趣为肿瘤抑制信号通路、细胞增殖监控和追踪、人类重大疾病小鼠模型。

临床和实验研究已经证实，慢性炎症可促进各种上皮肿瘤的形成和/或进展。结肠炎相关结直肠癌(CAC)是一类典型的炎症驱动的癌症，CAC小鼠模型已被证实对于认识联系炎症和癌症的机制具有重要的价值。浸润肿瘤间质的免疫细胞，如肿瘤相关巨噬细胞，参与了肿瘤细胞之间广泛、动态的串扰。肿瘤微环境中激活的免疫细胞（尤其是TAMs）生成的一些细胞因子和趋化因子，包括IL-6和TNF-α，通过NF-κB和STAT3信号通路控制了周围上皮细胞及其恶性衍生物的活性和生长。

作为一种重要的肿瘤抑制因子，p53响应诸如DNA损伤和癌基因激活等压力信号而激活，可以促进细胞周期阻滞、凋亡或衰老（延伸阅读：Nature聚焦p53与癌症表观遗传）。在80%的人类癌症，包括结直肠癌中都存在功能失常的p53信号或p53突变。尽管对于p53的细胞自主肿瘤抑制功能已开展了广泛的研究，还有一些研究也表明间质p53对癌症生长、血管发生、侵袭及转移起抑制作用。p53似乎可导致肿瘤微环境不大有利于肿瘤形成。有研究表明，野生型p53可以抑制炎症，但目前尚不清楚p53在抑制炎症中所起的作用是否与它的肿瘤抑制功能相关。

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在这篇新文章中，作者们称建立了髓系特异性删除或激活p53的小鼠模型，来探讨p53在炎症相关肠肿瘤发生中的作用。髓系中p53受损导致了ApcMin/+小鼠体内炎症介质水平升高并刺激了腺瘤发生。相比之下，髓系中野生型p53激活的小鼠抑制了炎症反应，对ApcMin/+突变或致癌物质引起及结肠癌促进的肠肿瘤形成与入侵具有更强的抵抗力。并且，p53激活还抑制了替代激活的巨噬细胞(M2)极化及c-MYC下调。

因此，新研究证实作为巨噬细胞功能的一种调控因子，p53以一种非细胞自主方式发挥至关重要的作用抵御肿瘤生成。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

p53 in the Myeloid Lineage Modulates an Inflammatory Microenvironment Limiting Initiation and Invasion of Intestinal Tumors

Chronic inflammation promotes the development and progression of various epithelial tumors. Wild-type p53 suppresses inflammation, but it is unclear whether the role of p53 in suppression of inflammation is linked to its tumor suppression function. Here, we established mouse models of myeloid lineage-specific p53 deletion or activation to examine its role in inflammation-related intestinal tumorigenesis. Impaired p53 in the myeloid linage resulted in elevated levels of inflammatory mediators and stimulated adenoma initiation in ApcMin/+ mice. In contrast, mice with mild p53 activation in the myeloid lineage attenuated the inflammatory response and were more resistant to intestinal tumor development and invasion, which were initiated through ApcMin/+ mutation or carcinogen and promoted by colitis. Furthermore, p53 activation also suppressed alternative (M2) macrophage polarization together with c-MYC downregulation. Therefore, as a regulator of macrophage function, p53 is critical to protection against tumorigenesis in a non-cell-autonomous manner.

作者简介：

刘耕
　
教授、博士生导师
 
学习经历　
1988年毕业于武汉大学生物系，获生物化学学士学位
1991年毕业于武汉大学生物系，获生物化学硕士学位
1999年毕业于美国德克萨斯大学健康医学中心生物医学研究生院，获博士学位
　
研究经历
2000-2005年于德克萨斯大学M.D.Anderson癌症中心进行博士后研究
2006-至今 南京大学模式动物研究所教授、博士生导师

研究兴趣：
肿瘤抑制信号通路、细胞增殖监控和追踪、人类重大疾病小鼠模型

以p53抑癌信号通路的调控和功能为切入点，我们着力于研究抑癌信号网络影响肿瘤发生、恶化及肿瘤微环境的机制，同时也寻找和发现应激信号和发育缺陷之间的关系。另外，我们还致力于建立以细胞增殖和其它细胞基本特征为基础的监控和遗传标记系统，以便深入研究组织及细胞的动态变化及命运，包括肿瘤细胞的演化过程。研究的主要目的在于通过加深对肿瘤抑制机制及其调控的认识，以及对肿瘤中细胞来源和演化规律的界定与明确，探求人类防治肿瘤的新路。