深圳大学最新文章：端粒酶基因突变与癌症发生

　　

生物通“核心刊物”迎来了新期刊：科学通报，中国科学C辑:生命科学，这两份期刊均是由中国科学院和国家自然科学基金委员会共同主办的，我国学术期刊中的知名品牌，被国内外各主要检索系统收录，如国内的《中国科学论文与引文数据库》（CSTPCD）、《中国科学引文数据库》（CSCD）等；美国的SCI、CA、EI，英国的SA，日本的《科技文献速报》等。目前针对每期的重点内容，生物通将展开详细推荐，欢迎读者共同参与……

生物通报道：端粒是染色体末端一段特殊的重复核苷酸结构, 可防止染色体降解或融合. 端粒功能异常可导致衰老和癌症等多种疾病. 端粒酶逆转录酶(TERT)是端粒酶的催化亚基, 可有效保持端粒结构完整性. 近期来自深圳大学第一附属医院/深圳市第二人民医院，河北师范大学的研究人员发表综述，指出在黑色素瘤、神经胶质瘤、膀胱癌和肝癌等多种癌症中鉴定出存在高频TERT基因启动子区-124 C>T 和-146 C>T突变, 这种突变可导致TERT的mRNA、蛋白和酶活性增加, 从而增加端粒长度. TERT基因启动子突变可增加转录因子GABP结合而激活基因转录. 这些发现将为癌症诊断和治疗提供新的靶点.

端粒(telomere)是染色体末端一种特殊结构, 一方面可减少末端缩短, 另一方面还可避免相邻染色体末端融合, 在细胞增殖和衰老等过程发挥着关键作用.

早在20世纪30年代, 美国遗传学家穆勒(Hermann Muller)和麦克林托克(Barbara McClintock)就分别在果蝇和玉米中观察到端粒结构并推测其生物学功能, 但对这种结构的详细特征却知之甚少. 1968年, 华裔科学家吴瑞(Ray Woo)首先发明短片段DNA测序, 而1977年英国科学家桑格(Frederick Sanger)进一步提出双脱氧链终止法测序(又称桑格测序), 从而为端粒结构研究打开了一扇大门. 之后端粒研究越来越受到重视，2009年3位科学家布莱克本、绍斯塔克和格雷德也由此分享诺贝尔生理学或医学奖.

端粒酶是一种负责端粒末端重复序列生成、避免端粒缩短的核糖核蛋白, 由多组分组成, 最关键两组分是作为催化亚基的端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase, TERT)和作为模板的端粒酶RNA, TERT在其他因子辅助下以RNA为模板利用逆转录方式合成DNA链来延长端粒, 是决定端粒长度的关键因素.

20世纪90年代, 研究发现端粒酶活性与细胞寿命密切相关. 随着细胞分裂次数的增加, 端粒酶活性出现降低, 从而导致端粒长度持续缩短, 细胞开始衰老并最终死亡; 而干细胞由于可保持相对稳定端粒酶活性, 因此拥有较长寿命. 此外还发现体细胞癌变过程中存在端粒酶重新激活, 从而跨越细胞衰老障碍, 最终细胞出现恶性增殖表型, 但对这种机制一直缺乏详细理解.

近期的一些研究对TERT基因启动子突变致癌机制有了一个初步的理解: 正常情况下, 细胞内只产生少量TERT的mRNA和蛋白, 所催化的反应不足以抑制DNA复制造成的缩短效应, 最终细胞衰老和死亡; 启动子-124C或-146突变为T后可显著增加转录因子GABP的结合和激活, 从而增加mRNA和蛋白含量, 增加的端粒酶活性可有效保证细胞分裂过程中端粒长度保持, 实现“永生化”.

文章指出，TERT基因启动子突变的发现一方面解释了癌细胞端粒酶重激活机制(癌症发生的基础之一), 另一方面也为癌症诊治提供了一种全新思路(诊断或治疗的分子靶点), 该特征也可作为癌细胞标志物而用于区分正常细胞及干细胞等. 基于癌细胞存在TERT启动子突变前提并结合合成生物学逻辑与门设计原理实现了对膀胱癌细胞的选择性识别, 从而为进一步选择性杀伤癌细胞奠定坚实基础. TERT基因启动子突变还可应用于膀胱癌尿液诊断, 将极大革新目前膀胱镜诊断为患者带来的痛苦. 而通过靶向TERT酶本身或抑制其表达也对预防癌症复发和转移具有重要益处.

尽管TERT基因启动子保守性突变在多种癌症中不同比例的存在, 并与患者临床症状存在一定程度的关联, 基础研究也初步揭示了TERT基因突变造成表达上调的机制, 但目前许多关键问题尚待研究. 突变保守性的机制何在(目前鉴定的突变基本都为-124C或-146C两个点)? 突变后效应差异机制(相同突变细胞系端粒酶表达和活性存在上百倍的差异)? TERT基因启动子突变造成表达升高的其他机制(如空间结构变化等, 特别是存在G-四链DNA可能性)?这些问题的解决将更深一步理解癌症发生的端粒作用机制.

总之, 端粒酶基因突变为癌症基础研究和临床应用拓展了一个全新领域, 但距离实际应用尚有较大距离, 毕竟从端粒酶发现至今30年间, 尚未有理想药物应用于癌症临床治疗, 因此将端粒研究最新进展应用于人类健康仍是一件任重道远的事情.

原文检索：

郭晓强, 黄卫人, 蔡志明. 端粒酶基因突变与癌症发生. 科学通报, 2015, 60: 2790–2793
Guo X Q, Huang W R, Cai Z M. Telomerase mutations and carcinogenesis (in Chinese). Chin Sci Bull, 2015, 60: 2790–2793, doi: 10.1360/N972015-00762