华人女科学家杨湘磊Nature揭示不治之症的治疗靶点

　　

生物通报道  来自斯克里普斯研究所(TSRI)和Salk生物研究所的科学家们揭示出了，一个突变蛋白触发Charcot-Marie-Tooth (CMT)病亚型中神经损害的机制。CMT是当前无法治愈的一组疾病，可导致患者的手足丧失功能。

新研究表明未来的治疗或可靶向这一失控蛋白，恢复CMT患者的神经功能。相关论文在线发布在10月21日的《自然》（Nature）杂志上。

斯克里普斯研究所教授杨湘磊（Xiang-Lei Yang）与Salk研究所神经科学教授Samuel Pfaff是这篇论文的共同资深作者。杨湘磊说：“这是朝着了解CMT亚型CMT2D的分子机制取得的第一个重大进展。这项研究将在未来帮助我们开发出一些诊断和治疗方法。”

解答CMT的一些问题

CMT是最常见的一种遗传性神经系统疾病，每2500人中即有一人受累于这一疾病。基因测序通常在CMT患者中发现大量的突变，使得难以确定负责基因及开发出治疗方法。

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在新研究中，研究人员将焦点放到了称作为甘氨酰-tRNA合成酶(GlyRS)的蛋白质上，它在罹患CMT2D的患者中发生了改变。

在以往的研究工作中，杨湘磊和同事们证实突变形式的GlyRS打开了它们的分子结构暴露出了内部的结合元件——有点像打开维可牢（Velcro）暴露出粘性成分一样。

然而直到现在，仍不清楚突变GlyRS是如何损害患者。

突变蛋白阻断重要信号

由TSRI研究生Weiwei He负责，在杨湘磊实验室完成的这项研究工作揭示出，突变GlyRS可与细胞上的Nrp1受体互作。通常，血管内皮生长因子(VEGF)会结合到这一受体的部分区域上，传送信号以维持神经健康。

杨湘磊实验室的博士后研究员Huihao Zhou发现，这一打开的突变GlyRS可以结合Nrp1受体上的相同区域，阻断维持神经的信号。这会导致运动神经元衰退甚至死亡，打断大脑与肢体肌肉之间的联系。“GlyRS与VEGF发生了竞争，”杨湘磊说（延伸阅读：曹义海教授PNAS揭示癌症转移新机制 ）。

Salk研究所的研究人员通过在CMT小鼠模型中观察突变GlyRS的效应进一步证实了这一研究发现。研究小组利用基因治疗技术增加小鼠模型中的VEGF生成。高水平的VEGF战胜GlyRS，恢复了Nrp1受体功能。CMT小鼠重新获得了肌肉力量，显示CMT症状明显改善。

Pfaff说：“这解决了一个长期以来的谜题：一个基因突变是如何损害将信息从脊髓传送肌肉的神经元，导致广泛的感觉和运动问题的。这是一个令人兴奋的研究发现，因为在实验中我们通过靶向这些蛋白的活性成功减轻了疾病的症状。”

走向一种疗法

下一步是要开发出一些可以在GlyRS突变体阻断VEGF之前识别及拦截它的靶向策略。杨湘磊现正在与TSRI Skaggs化学生物学研究所成员、化学教授Kim Janda合作致力筛查可能的抗体。

新研究对于这些实验中探讨的CMT2D之外的亚型也具有广泛的意义。杨湘磊说，突变GlyRS与Nrp1之间的异常互作是了解神经损伤的一个重要线索。“有可能可以阐明其他CMT形式背后的机制。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

CMT2D neuropathy is linked to the neomorphic binding activity of glycyl-tRNA synthetase

Selective neuronal loss is a hallmark of neurodegenerative diseases, which, counterintuitively, are often caused by mutations in widely expressed genes1. Charcot–Marie–Tooth (CMT) diseases are the most common hereditary peripheral neuropathies, for which there are no effective therapies2, 3. A subtype of these diseases—CMT type 2D (CMT2D)—is caused by dominant mutations in GARS, encoding the ubiquitously expressed enzyme glycyl-transfer RNA (tRNA) synthetase (GlyRS). Despite the broad requirement of GlyRS for protein biosynthesis in all cells, mutations in this gene cause a selective degeneration of peripheral axons, leading to deficits in distal motor function4. How mutations in GlyRS (GlyRSCMT2D) are linked to motor neuron vulnerability has remained elusive. Here we report that GlyRSCMT2D acquires a neomorphic binding activity that directly antagonizes an essential signalling pathway for motor neuron survival. We find that CMT2D mutations alter the conformation of GlyRS, enabling GlyRSCMT2D to bind the neuropilin 1 (Nrp1) receptor. This aberrant interaction competitively interferes with the binding of the cognate ligand vascular endothelial growth factor (VEGF) to Nrp1. Genetic reduction of Nrp1 in mice worsens CMT2D symptoms, whereas enhanced expression of VEGF improves motor function. These findings link the selective pathology of CMT2D to the neomorphic binding activity of GlyRSCMT2D that antagonizes the VEGF–Nrp1 interaction, and indicate that the VEGF–Nrp1 signalling axis is an actionable target for treating CMT2D