Science发布端粒酶重大发现

　　

生物通报道  端粒酶在衰老和大多数癌症中都起着重要的作用，但直到现在都无法清楚地看到端粒酶结构的许多方面。

现在，来自加州大学洛杉矶分校和伯克利分校的科学家，以比以往更高的分辨率生成了端粒酶的图像，提供了有关该酶的一些重要新认识。他们的研究结果发表在10月15日的《科学》（Science）杂志上，有可能最终将人们带入新方向治疗癌症及预防早衰。

论文资深作者、加州大学洛杉矶分校化学与生物化学教授Juli Feigonshuo 说：“以往我们只能猜测许多的细节，现在我们可以明确地看到它们，我们现在知道了不同的端粒酶元件在哪里发生互作。如果端粒酶是一只猫，以往我们看到的是它的大概轮廓及肢体的位置，而现在我们可以看到眼睛、胡须、尾巴和足趾。”

端粒酶的主要职责是维持端粒DNA，这一位于我们染色体末端的结构有点像鞋带末端的塑料头。当端粒酶无活性之时，我们的细胞每分裂一次，端粒就变得更短。当发生这种情况时，端粒最终会变得很短致使细胞停止分裂或死亡。

另一方面，端粒酶异常活化的细胞可以不断重建它们的保护性染色体帽，变为永生细胞。Feigon说，让细胞永生或许听起来有着光明的前景，但实际上是有害的因为会随着时间的推移而累积DNA错误，由此损害细胞（延伸阅读：Science聚焦：癌症与端粒酶 ）。

端粒酶在癌细胞中尤为活化，帮助了它们成为永生细胞，使得癌症能够生长和扩散。科学家们认为控制癌细胞中端粒的长度可能是阻止它们增殖的一个途径。

当Feigon在差不多十年前开始端粒酶研究工作时，她只是想了解端粒酶的作用机制；根本就没有抗癌和延缓衰老的想法。

Firefly™水凝胶颗粒，采用独特杂交后连接的设计对目标miRNA进行荧光标记。

“我们的研究或许可以让这些事情实现，即便它们不是我们的目标。你永远不知道基础研究将去到哪里。当发现端粒酶和端粒之时，没有人知道这项研究的影响。当时的问题是，‘我们的染色体末端是如何维持的？’我们知道细胞中一定存在某些活性起这个作用。”

加州大学旧金山分校Elizabeth Blackburn教授在早期的研究中揭示，端粒酶对此活性负责，但这项研究未将端粒酶与癌症联系起来，也没有提供有关其结构生物学的信息。这项研究是利用了一种在淡水池塘中常见的微小单细胞微生物：嗜热四膜虫完成的。Blackburn因此发现获得了2009年的诺贝尔奖。

自那以后，Feigon和同事们一直在利用四膜虫填补端粒酶的拼图。他们的最新研究发现这一微生物的端粒酶远比以往认为的要更类似人类端粒酶。

研究的共同主要作者、加州大学洛杉矶分校博士后学者Jiansen Jiang说：“这是第一次以亚纳米分辨率来显像直接分离自自然工作场所的整个端粒酶，并鉴别了这一结构中所有的组成元件。”

研究小组报告了一些新见解：

科学家们过去认为端粒酶包含8个亚单位：7个蛋白和一条RNA。但Feigon和同事们发现了另外的两个蛋白Teb2和Teb3，它们提高了端粒酶的活性。

Feigon研究小组过去知道RNA链与这些蛋白互作，但无法确定互作的确切位置。新研究发现在RNA和它的伙伴蛋白酶TERT与p65形成的“催化核心”内，RNA形成了一个环围绕着环状的TERT蛋白。

以往科学家知道端粒酶有三个蛋白p75、p45和p19，但对于它们的结构和功能却知之甚少。新研究确定了这些蛋白的结构，揭示出了它们与人类端粒酶中的一些蛋白相似。

研究人员发现，一个叫做p50的关键蛋白与端粒酶的几个元件，包括TERT、Teb1和p75发生了互作，这一互作网对端粒酶的功能有着重要的影响。

Feigon知道大多数端粒酶活性的发生之所——四膜虫端粒酶催化核心近似人类端粒酶的催化核心，但她以往并不清楚其他的蛋白是否在人类中具有相似物。

Feigon说：“事实证明，四膜虫中几乎所有的端粒酶蛋白都在人类中具有类似蛋白。现在我们可以利用我们的模型系统来更多地了解端粒酶与端粒互作的机制。”

Feigon和同事们正在致力填写端粒酶谜题的更多细节。她们的研究有可能促使开发出靶向端粒酶特异亚基，破坏蛋白质间互作的药物。

Feigon说：“如果我们能更深入地了解端粒酶的作用机制，将有着巨大的潜力来治疗疾病。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Structure of Tetrahymena telomerase reveals previously unknown subunits, functions, and interactions

Telomerase helps maintain telomeres by processive synthesis of telomere repeat DNA at their 3′-ends using an integral telomerase RNA (TER) and telomerase reverse transcriptase (TERT). We report the cryoelectron microscopy structure of Tetrahymena telomerase at ~9 Å resolution. In addition to 7 known holoenzyme proteins, 2 new proteins are identified, which form a complex (TEB) with single-stranded telomere DNA-binding protein Teb1, paralogous to heterotrimeric Replication Protein A (RPA). The p75-p45-p19 subcomplex is identified as another RPA-related complex, CST. This study reveals the paths of TER in the TERT-TER-p65 catalytic core and ssDNA exit, extensive subunit interactions of TERT essential N-terminal domain, p50, and TEB, and new subunit identities and structures, including p19 and p45C crystal structures, providing unprecedented structural and mechanistic insights into telomerase holoenzyme function