RNA编辑技术治疗严重罕见病

　　

生物通报道：肌肉萎缩症目前还没有治愈的方法，患有这种疾病的儿童在早年失去了重要的肌肉力量。根据来自美国西北大学医学院和芝加哥大学的一项最新研究，一种被称为“外显子跳跃（exon skipping）”的RNA编辑技术，在治疗一种罕见而严重形式的肌肉萎缩症的过程中，已经取得初步成效。相关研究结果发表在十月十二日的《Journal of Clinical Investigation》。

这个发现来源于一位父亲Scott Frewing的坚持，他的两个儿子被诊断出患有一种罕见的、严重的肌肉萎缩症，他与遗传学科学家、研究这种疾病的Elizabeth McNally博士进行了合作。本疾病的罕见形式是肢带型肌营养不良2C（Limb Girdle Muscular Dystrophy Type 2C）。延伸阅读：PNAS：肌肉萎缩症的最新发现。

McNally是西北大学费因伯格医学院遗传医学中心主任、芝加哥大学心血管研究所前主任，她在那里开始这项研究。她也是西北大学医学院的一名医生。

这种新疗法已经被Kurt+Peter基金授权，该基金支持肢带型肌营养不良2C研究，并旨在进行临床试验和最终的商业治疗。在2010年，这两个男孩的家人和朋友创建了这个基金，将有希望的研究运用到肢带型肌营养不良2C治疗。

外显子跳跃最初开发用于治疗杜氏肌营养不良症——另一种形式的肌肉疾病，可诱导细胞“跳过”基因编码的异常部分，这样身体就产生一种功能性蛋白质，在这种情况下，该蛋白控制着肌肉的功能和发育。

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在这篇论文中，该研究负责人McNally总结了她在果蝇和小鼠模型中的研究。她的团队（其中包括芝加哥大学研究生Quan Gao和西北大学博士后Eugene Wyatt）发现，由外显子跳跃制造的蛋白，能够稳定并延缓疾病的进展。利用来自疾病患者的细胞，该小组能够用反义化合物成功地诱导外显子跳读。

McNally说：“我们认识到，这是版本1。但是，如果这能使患者的病情稳定下来，即使给他们10年的行走时间，也是巨大的进步。这对患者和照顾他们的父母，也是非常有益的。当然，我们对于开发更好的版本2很感兴趣。”

肌肉萎缩症是由至少15个不同基因的突变引起，每年影响1/14500到1/123000的人。肢带型肌营养不良2C患者在一个关键蛋白（γ-肌聚糖）中有不利突变，这个蛋白对于正常的肌肉发育和功能是必需的。该疾病是一种遗传性疾病，在世界各地的患者中都有发现，在法国、非洲北部和南美洲部分地区非常的普遍。

虽然患病儿童在童年时期能够正常生活，但随着时间的推移，他们恶化的肌肉，阻碍着他们从事许多典型的儿童活动。许多患儿在青少年时期都在轮椅上度过。Scott Frewing的儿子Kurt和Peter，分别在2009年和2010年被诊断为这种疾病。

2010年，Kurt+Peter基金会主席Frewing，开始积极寻找科学家研究肢带型肌营养不良2C和类似的形式，希望支持研究以找到一种治疗方法。在2010年，当Frewing接触McNally时，她是全球唯一一个从事这种疾病研究的学者。Frewing听说过外显子跳跃，想知道这种方法是否可用来治疗他的孩子。McNally不认为，外显子跳跃将会使疾病中的相关微小蛋白变得功能性。但是，在Frewing的坚持下，她进行了预测分析，结果发现，不到一半的蛋白会留下，但该蛋白质的三个关键部分仍然保留。Kurt+Peter基金会每年提供拨款，以资助进一步评估，并开发潜在的治疗方法。

McNally说：“我们总是有新的方法来治疗疾病，有时是病人和家属推动我们想到这些。这种伙伴关系是‘精密医学可以帮助解决非常罕见疾病’的一个完美例子。”

芝加哥大学、西北大学和Kurt+Peter基金之间的伙伴关系，将支持肢带型肌营养不良症2C的疗法开发。

Kurt+Peter基金会正在许可McNally的研究，并希望把她在实验室的发现，转化成为治疗方法，可以帮助减缓肌肉功能的下降。该基金会将继续与McNally合作，进一步在肢带肌营养不良型2C中检测外显子跳跃，并开发治疗方法。

McNally和Frewing想清除开展临床试验的障碍。障碍仍然是治疗的商业化，包括制造反义寡核苷酸（调节基因表达的分子，是治疗所必需的）的高成本。

Frewing说：“我们能够继续开发这一有前途的治疗技术，我们对此感到激动不已。这是一种可怕的疾病，影响全球的儿童，我们希望很快能够为这些家庭提供减轻疾病严重程度的治疗技术。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Reengineering a transmembrane protein to treat muscular dystrophy using exon skipping
Abstract: Exon skipping uses antisense oligonucleotides as a treatment for genetic diseases. The antisense oligonucleotides used for exon skipping are designed to bypass premature stop codons in the target RNA and restore reading frame disruption. Exon skipping is currently being tested in humans with dystrophin gene mutations who have Duchenne muscular dystrophy. For Duchenne muscular dystrophy, the rationale for exon skipping derived from observations in patients with naturally occurring dystrophin gene mutations that generated internally deleted but partially functional dystrophin proteins. We have now expanded the potential for exon skipping by testing whether an internal, in-frame truncation of a transmembrane protein γ-sarcoglycan is functional. We generated an internally truncated γ-sarcoglycan protein that we have termed Mini-Gamma by deleting a large portion of the extracellular domain. Mini-Gamma provided functional and pathological benefits to correct the loss of γ-sarcoglycan in a Drosophila model, in heterologous cell expression studies, and in transgenic mice lacking γ-sarcoglycan. We generated a cellular model of human muscle disease and showed that multiple exon skipping could be induced in RNA that encodes a mutant human γ-sarcoglycan. Since Mini-Gamma represents removal of 4 of the 7 coding exons in γ-sarcoglycan, this approach provides a viable strategy to treat the majority of patients with γ-sarcoglycan gene mutations.