华先欣教授Cancer Cell封面文章：癌症叛徒蛋白

一个肿瘤抑制分子与癌基因之间令人惊讶的矛盾关系，有可能是阐明乳腺癌肿瘤细胞对一种常见抗癌药物丧失敏感性的机制并围绕其开展工作的关键。这项研究被选作封面故事发表在今天的《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上。

　　

生物通报道  一个肿瘤抑制分子与癌基因之间令人惊讶的矛盾关系，有可能是阐明乳腺癌肿瘤细胞对一种常见抗癌药物丧失敏感性的机制并围绕其开展工作的关键。在HER2+乳腺癌细胞中这种叫做拉帕替尼(Lapatinib)的药物激活了抑制因子FOXO，但随后FOXO变成了叛徒分子，与一种控制基因表达的表观遗传调控因子一起发挥作用。药物触发的这种关系诱导了癌基因c-Myc表达，由此降低了对这一癌症药物的敏感性，导致了癌症复发。他们的研究被选作封面故事发表在今天的《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上。

论文资深作者、宾夕法尼亚大学癌症生物学教授华先欣（Xianxin Hua）博士说：“我们发现一条表观遗传信号通路对HER2+细胞生长至关重要，这一表观遗传因子降低了癌细胞对HER2抑制剂lapatinib的敏感性。我们需要了解机体最初是如何对这些药物产生反应的以及癌症复发的原因，并设计出一种新工具来解决这一问题。”

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人表皮生长因子受体2(HER2)在一部分乳腺癌中上调。HER2信号通路在许多癌症中发生突变，驱动了肿瘤，然而由于癌细胞能够迅速适应这一信号通路的抑制剂如lapatinib只取得了有限的成功（延伸阅读：耐药性HER2阳性乳腺癌的新疗法）。

FOXO通常被视作是“好”分子，其控制了癌细胞生长，而促癌分子c-Myc则被视作是“坏家伙”。然而，现在发现在采用抗癌药物治疗癌细胞的过程中，FOXO变成了使得细胞对抗癌药物失敏感的因子，因此这个“好家伙”转变成为了“坏家伙”。

华先欣说：“现在我们知道了FOXO、c-Myc和这一表观遗传信号通路之间的这种三角关系，我们可以用一种表观遗传抑制剂来阻止c-Myc。多个表观遗传调控因子参与了这一药物失敏感信号通路，因此它们可作为新靶点来改善对这种癌症的治疗。”

研究结果揭示出了一种由正常为抗癌分子的FOXOs与c-Myc构成的适应信号通路，一些表观遗传化合物可以对其进行调控。阐明这一复杂的互作为研究人员提供了HER2 癌症信号通路的另一个击中点。

（生物通：何嫱）

作者简介：

华先欣教授

德克萨斯大学西南医学中心分子遗传学博士；麻省理工学院博士后；美国宾西法尼亚大学医学院终身教授；美国宾西法尼亚大学Abramson 肿瘤研究所及糖尿病，肥胖及代谢研究所研究员。任中国国家自然科学基金评审专家，意大利Istituto Toscano Tumori基金评审专家、美国新泽西肿瘤研究委员会(NJCCR)科学评审专家等,担任多本医学杂志审稿人。

华先欣教授团队致力于menin蛋白如何调控基因的转录及细胞动态平衡的研究。另外，还致力于胰岛细胞再生，糖尿病 以及糖尿病和肿瘤发生关系方面的进行了开拓性的研究。 华先欣教授对发现及阐明menin同时作为抑癌基因和促癌基因的研究作出了杰出的、关键性的贡献，并且为治疗神经内分泌肿瘤、白血病和糖尿病开辟了新的道路。 华先欣教授的突破性的研究成果发表在国际上具有极高影响的杂志, 例如 Cell, Cancer Cell, Nature, Nature Immunology, PNAS. 他也因为这些研究成果获得多项竟争性很强的国际性的奖励或荣誉, 如Burroughs Wellcome career award, 美国国立卫生研究所 Howard Temin award, 美国American Cancer Society Research Scholar, American Diabetes Association scholar, 和 Rita Allen award。

生物通推荐原文索引：

An Epigenetic Pathway Regulates Sensitivity of Breast Cancer Cells to HER2 Inhibition via FOXO/c-Myc Axis

Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) is upregulated in a subset of human breast cancers. However, the cancer cells often quickly develop an adaptive response to HER2 kinase inhibitors. We found that an epigenetic pathway involving MLL2 is crucial for growth of HER2+ cells and MLL2 reduces sensitivity of the cancer cells to a HER2 inhibitor, lapatinib. Lapatinib-induced FOXO transcription factors, normally tumor-suppressing, paradoxically upregulate c-Myc epigenetically in concert with a cascade of MLL2-associating epigenetic regulators to dampen sensitivity of the cancer cells to lapatinib. An epigenetic inhibitor suppressing c-Myc synergizes with lapatinib to suppress cancer growth in vivo, partly by repressing the FOXO/c-Myc axis, unraveling an epigenetically regulated FOXO/c-Myc axis as a potential target to improve therapy.