北京大学Nature子刊发表癌症研究新发现

　　

生物通报道  来自北京大学肿瘤医院、中科院北京基因组研究所的研究人员在新研究中证实，PBX3是多个miRNAs的靶点，其对于肝脏肿瘤起始细胞（tumour-initiating cell，TICs）至关重要。这一研究发现发布在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

北京大学肿瘤医院的张志谦（Zhiqian Zhang）研究员是这篇论文的通讯作者。其主要专业领域为肿瘤分子细胞生物学，从事肿瘤干细胞生物学以及肿瘤复发转移的分子机制及阻遏研究。

我国是肝癌高发的地区，约占世界新发病例的55%，其中80%～90%为肝细胞癌。由于大多数肝细胞癌在诊断时即丧失手术机会，且对常规化疗和放疗的反应有限，而那些可手术的病例又面临高达50%的术后两年复发率，因此肝癌死亡率极高。肿瘤干细胞的存在被认为是肿瘤发生、发展和治疗失败的根本原因，因而发现和鉴定肝细胞癌的肿瘤干细胞、研发针对肿瘤干细胞的治疗手段有望为肝癌的治疗带来新的曙光。

在2013年发表于《癌细胞》（Cancer cell）杂志上的一项研究中，张志谦研究员与北京大学肿瘤医院的邢宝才教授合作，研发出了一个针对复发肝癌来源细胞的单克隆抗体1B50-1（延伸阅读：北京大学Cancer cell研发新型癌症抗体）。利用1B50-1抗体证实了电压依赖性钙通道α2δ1亚基是肝细胞癌肿瘤起始细胞的标记物。α2δ1阳性的肝细胞癌具有肿瘤干细胞特性，且这些细胞在手术切缘组织的检出，肝癌病人术后会很快复发且预后不良，因此提出这些细胞是肝癌复发的起源细胞，有望通过检测手术切缘组织中是否存在这些细胞预测肝癌复发和预后，并指导个体化治疗方案的选择。

抢先索取Pierce Magnetic RNA-Protein Pull-Down Kit的最新资料

此外，研究人员还证明了目前文献中广泛接受的肝癌干细胞标志物CD13、CD133、EpCAM阳性的肿瘤干细胞群体主要归因于α2δ1阳性细胞的存在。α2δ1通过调控钙离子的内流在肿瘤干细胞的自我更新、成瘤、存活等肿瘤干细胞生物功能行为中发挥重要作用，抑制α2δ1可以诱导肝癌干细胞凋亡、抑制其干性和致瘤能力。1B50-1抗体与表阿霉素联用在肝癌治疗的动物实验中显示出良好前景。α2δ1可以引起ERK1/2磷酸化，控制BMI1、ABCG2、OCT4等与肿瘤干细胞特性密切相关基因的表达。本工作为肝癌干细胞的分离鉴定提供了新标志物，为靶向肿瘤干细胞的肝癌治疗提供了新的靶点和候选药物，并从细胞和分子水平揭示了肝癌复发的机制，为肝癌预后判断和治疗药物研制奠定了基础。

在这篇最新的文章中，张志谦课题组直接确证了α2δ1是肝癌肿瘤起始细胞的表面标志物，鉴别出了let-7c、miR-200b、miR-222和miR-424是α2δ1+肝癌肿瘤起始细胞的抑制因子。有意思的是，研究人员发现所有4个miRNAs协同靶向了PBX3，这是获得及维持肿瘤起始细胞特性的充分及必要条件。并且，PBX3驱动了一个重要的转录程序，激活了对肝癌肿瘤起始细胞干性至关重要的一些基因包括CACNA2D1、EpCAM、SOX2和NOTCH3的表达。此外，CACNA2D1和PBX3 mRNA的表达是肝癌患者不良预后预测指标。

这些研究结果揭示出了控制肝癌肿瘤干细胞表型开关的一个重要信号通路。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

PBX3 is targeted by multiple miRNAs and is essential for liver tumour-initiating cells

Tumour-initiating cells (TICs) are advocated to constitute the sustaining force to maintain and renew fully established malignancy; however, the molecular mechanisms responsible for these properties are elusive. We previously demonstrated that voltage-gated calcium channel α2δ1 subunit marks hepatocellular carcinoma (HCC) TICs. Here we confirm directly that α2δ1 is a HCC TIC surface marker……

作者简介：

张志谦

研究员、博士生导师、教育部新世纪优秀人才

河南师范大学生物系生物学专业本科毕业(1989)，获北京医科大学医学遗传专业医学硕士学位(1992)和肿瘤学专业医学博士科学学位(1997)。美国State University of New York at Buffalo的UICC癌症研究奖学金支持访问学者(1995)，Mayo Clinic at Rochester博士后(1997)，University of Pennsylvania细胞与发育生物学系博士后、访问学者(1995-1999)，University of Pennsylvania生理学系访问学者(2003-2005)。现任细胞生物学研究室主任，曾入选北京市科技新星、北京市新世纪百千万人才工程、教育部新世纪优秀人才。曾获北京市科技进步奖二等(2001)，中华医学科技奖三等奖(2001)，中国高校自然科学奖一等(2000)。

主要研究领域
肿瘤的复发和转移是肿瘤患者死亡的关键因素，但引起肿瘤复发转移的细胞学基础至今不清，调控的分子机制研究因此缺少针对性，更缺少特异的靶向肿瘤复发转移的药物。该课题组利用细胞系、临床标本和动物模型，通过对引起肿瘤复发转移细胞的分离鉴定，在组学分析、功能筛选和验证的基础上，寻找其恶性生物学行为调控的分子网络，以期发现可以预测肿瘤复发转移的分子标志物和干预的分子靶点;并在此基础上，研发针对这些关键分子的抗体、核酸药物和蛋白药物。近年来实验室主要研究方向有：(1)肿瘤干细胞生物学(2)肿瘤复发转移的分子机制;(3)抗肿瘤生物技术药物的研发;(4)抗肿瘤药物筛选细胞模型和临床前研究动物模型的建立;(5)肿瘤标志物和抗肿瘤药物分子靶标的发现和验证。

代表性研究成果
1. 建立了来源于同一肿瘤病人、具相同遗传背景的肝癌原发和复发的Hep-11和Hep-12细胞对，为肝癌复发研究提供了独特的模型。
2. 利用上述细胞对，发现电压依赖性钙通道α2δ1(亚型5)亚基是一个新的肝癌干细胞功能标志物和治疗分子靶点;提出手术切缘组织α2δ1(亚型5)阳性的肝癌干细胞是肝癌复发的起源细胞;研制出针对α2δ1(亚型5)的抗体1B50-1，可以靶向肿瘤干细胞治疗肝癌。