Nature揭示大肠癌重要发现

　　

生物通报道  由约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心的研究人员和来自都灵大学的同事们领导的一个研究小组，通过将人类的肿瘤块移植到小鼠体内，鉴别出了晚期大肠癌中与耐药和药物敏感性相关的6个基因的新突变（延伸阅读：Cell发现大肠癌的新靶点 ）。

这项发表在《自然》(Nature)杂志上的新研究，第一次确定了一个叫做IRS2的基因发生改变，或许可以解释某些患者对称作为表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的一类抗癌药物长期产生反应的原因。EGFR抑制剂西妥昔单抗（cetuximab）和帕尼单抗（panitumumab）是现在最常用来治疗晚期大肠癌的靶向性疗法。

由于是作为人类实验的代替者，这些移植肿瘤小鼠被称作为是“avatars”（替身），它们的身体里移植了小块的人类肿瘤组织。它们为科学家们提供了一个机会在与人类患者肿瘤更接近的环境中，研究个体肿瘤的遗传学及对治疗的反应。

Victor Velculescu博士和同事们在新研究中分析了129个大肠癌小鼠avatars以及55个人类肿瘤样本，鉴别出了与EGFR抑制剂耐药相关的所有已知遗传突变，并揭示出了对这种疗法产生反应的新机制。

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约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学与病理学教授、Kimmel癌症中心癌症生物学项目联合主任Velculescu说，这项研究不仅成功地复制了早先的研究结果，还揭示出了对EGFR抑制产生反应的新机制，表明avatars有一天可能会在开发患者个体化的疗法中发挥重要作用。它们还可帮助制药公司更快速地测试新癌症疗法和组合疗法。

Velculescu说：“这项研究证实了，avatars可为在人类癌症中评估靶向疗法及将这些反应与潜在基因组学关联起来提供一种系统的途径。在avatars中取得成功的疗法或许可以指导个体患者的新疗法及帮助药物开发。”

论文作者、Kimmel癌症中心研究员Eniko Papp博士说，avatars为科学家们提供了一条途径来观察遗传不同的肿瘤对特异疗法的反应，且避开了人类试验的复杂因素。“采用来自临床试验的肿瘤样本面对的一个挑战是，这些患者常接受了多种疗法。因此，难以确定患者的反应是否与临床实验中测试的疗法直接相关，或它们是否正在对另一种干预产生反应。”

由Velculescu、Papp和同事们领导的这项研究，是首次全面大规模地对抑制肿瘤avatars进行基因组分析。在用EGFR抑制剂西妥昔单抗治疗avatars后，科学家们发现了从前未知的ERBB2（4个肿瘤）、EGFR（1个肿瘤）、FGFR1和PDGFRA（4个肿瘤）与MAP2K1（1个肿瘤）的基因突变，它们似乎使得这些肿瘤从治疗一开始就对西妥昔单抗耐药。

研究小组说，他们在两名患者中发生了一些EGFR遗传改变帮助肿瘤在接受西妥昔单抗治疗后获得了耐药。Papp说，IRS2突变使得大肠癌对西妥昔单抗更加敏感是一个令人吃惊的发现。在7个肿瘤（10%）中，IRS2基因改变与采用西妥昔单抗治疗时肿瘤稳定或缩小有关。

Papp 说：“尽管许多的耐药机制已知，在这项研究之前对于药物敏感机制却知之甚少。似乎只有小部分的患者对这种抗EGFR治疗有长期反应，这一基因有可能是主要的原因之一。”

Papp补充道，还需要大规模的临床试验来确定，IRS2是否是患者对西妥昔单抗治疗反应良好的一个好的标记物。研究人员发现超过三分之二（77%）的avatars都具有或可采用现有药物进行治疗的遗传突变。他们对不同的肿瘤类型测试了EGFR抑制剂与其他耐药基因靶向药物的联合治疗，发现在每种情况下联合治疗都能够比单一药物更好地抑制肿瘤生长。

Velculescu说，这种测试可在临床医生寻找特异药物组合来治疗患者的独特癌症时提供指导。“现在有如此多的潜在药物组合及如此多的遗传改变，很难设计出传统的临床试验来对它们进行测试。而最终这有可能会成为你想要迅速查找的信息，比较个体患者基因组图谱与在敏感或耐药癌症中收集的遗传数据，并利用这一信息来帮助指导治疗。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

The genomic landscape of response to EGFR blockade in colorectal cancer. Nature, 2015; DOI: 10.1038/nature14969