糖尿病新的遗传学和表观遗传学因素

　　

生物通报道：糖尿病影响全球数以百万计的人，最近，约翰霍普金斯大学的研究人员，在小鼠和人类中分析了瘦者和肥胖者的基因组学和表观基因组学，找到了很多关于“基因和环境如何共同诱发糖尿病”的线索。他们的研究结果表明，肥胖诱导的表观基因组学变化——DNA上的可逆性化学“标签”，在小鼠和人类之间是惊人相似的，可能为该疾病的预防和治疗提供新的途径。相关研究结果发表在2015年1月6日的《Cell Metabolism》杂志。

约翰霍普金斯大学医学院基础生物医学科学研究所表观遗传学中心主任Andrew Feinberg博士说：“众所周知，像糖尿病这样最常见的疾病，是由遗传学和环境风险因素的组合所引起的。我们一直没能弄清楚，这两者之间到底是如何产生联系的。这项研究朝这个方向迈进了一步。”

Feinberg长期研究表观基因组学，他将其比作在DNA“硬件”上运行的“软件”。表观遗传学化学标签影响着基因是否被使用？以及有多少基因被使用？而不会改变其本身的遗传密码。

Feinberg想知道，表观遗传学是否能够部分解释飞涨的2型糖尿病全球发病率。已有研究证实，肥胖是该疾病的一种风险因素，所以Feinberg研究小组与约翰霍普金斯大学代谢及肥胖研究中心生理学副教授G. William Wong带领的一个小组合作，研究了其他方面完全相同的小鼠的表观遗传学，这些小鼠有的被喂食普通膳食，有的被喂食高热量的膳食。

通过分析小鼠脂肪细胞DNA上超过700万个表观遗传学标记，研究人员在正常小鼠和肥胖小鼠之间发现了明显的差异。在瘦鼠中，一些具有化学标签的位点（称为甲基原子团）丢失，而在肥胖小鼠中则相反。甲基原子团可阻止基因制造蛋白质。

与瑞典卡罗林斯卡学院的同事一起，Feinberg及其研究小组随后检测了是否相同的差异模式也存在于瘦人及胖人的脂肪细胞中，他们惊讶地发现，确实如此。Feinberg说：“小鼠和人类在进化上已经分离了5000万年，所以肥胖能在这两个物种当中引起相同的表观遗传学变化，这非常的有趣。有可能是，当食物供应是高度可变时，这些表观遗传学变化可帮助我们的身体适应临时激增的热量。但是如果继续进食长期高热量饮食，同样的表观遗传学模式就会引发疾病风险。”

该研究小组还发现，一些与肥胖相关的表观遗传学变化，会影响已知可增加糖尿病风险的基因。其他表观遗传学变化则会影响与该疾病没有确切关系的基因，但是它们在身体分解和吸收营养物质的过程（该过程称为新陈代谢）中发挥作用。Wong说：“这项研究发现了一系列的基因，这些基因以前并没有被证明在糖尿病中发挥作用。在进一步的测试中，我们发现，这些基因中至少有一些基因的确会调节胰岛素对糖吸收的作用；这为2型糖尿病新的潜在治疗靶点，提供了深刻见解。”

Feinberg说，除了提供药物开发的线索之外，该研究还建议，我们应该开发一种表观遗传学检测方法，来确定哪些人会更早地患上糖尿病，从而为这种疾病的预防提供更多的希望。

（生物通：王英）

延伸阅读：Cell子刊：小鼠和人共有一个糖尿病基因

生物通推荐原文摘要：
Mouse-Human Experimental Epigenetic Analysis Unmasks Dietary Targets and Genetic Liability for Diabetic Phenotypes
Summary: Using a functional approach to investigate the epigenetics of type 2 diabetes (T2D), we combine three lines of evidence—diet-induced epigenetic dysregulation in mouse, epigenetic conservation in humans, and T2D clinical risk evidence—to identify genes implicated in T2D pathogenesis through epigenetic mechanisms related to obesity. Beginning with dietary manipulation of genetically homogeneous mice, we identify differentially DNA-methylated genomic regions. We then replicate these results in adipose samples from lean and obese patients pre- and post-Roux-en-Y gastric bypass, identifying regions where both the location and direction of methylation change are conserved. These regions overlap with 27 genetic T2D risk loci, only one of which was deemed significant by GWAS alone. Functional analysis of genes associated with these regions revealed four genes with roles in insulin resistance, demonstrating the potential general utility of this approach for complementing conventional human genetic studies by integrating cross-species epigenomics and clinical genetic risk.