表观基因组分析揭示胰岛素抗性新线索

　　

生物通报道：通过研究胰岛素的细胞结构和功能，美国贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的研究人员带领的一个研究小组，揭开了胰岛素抗性（2型糖尿病的一个标志）发展中以前未知的步骤。相关研究结果发表在2015年1月份的《Nature Cell Biology》杂志，他们这项令人惊讶的新发现，确定了两个转录因子——糖皮质激素受体（GR）和维生素D受体（VDR），它们在胰岛素抵抗中发挥重要的作用，从而提供了第一手证据表明，细胞核中的变化是导致这种疾病的原因，并为2型糖尿病的药物开发提供了新的途径。

本文资深作者、哈佛医学院医学教授、BIDMC内分泌学、糖尿病和代谢部门的Evan Rosen博士解释说：“我们想了解，最初发生了什么事情使身体变得反应迟钝并不再‘听从于’胰岛素。胰岛素抵抗已经仔细研究了几十年，但是大多数研究都集中在激素产生后细胞中立即发生的快速事件。通过表观基因组作图，我们现在已经确定了需要较长时间发展的事件，而且包括以前未知的生物学通路。也许最重要的是，我们发现，这些通路在细胞核中通过调控关键靶基因的表达而发挥完全作用，但许多人认为这个过程与这种常见疾病的发展无关。”

以前对胰岛素抗性的研究，几乎都仅集中在细胞表面或附近的蛋白质及细胞功能，胰岛素在此部位进行结合。然而，流行病学和分子数据表明，导致胰岛素抗性的事件，也可能发生在细胞核中，那里储存着DNA信息。

Rosen指出，其中一个这样的证据来自于围绕胎儿编程（fetal programming）的观察。他解释说：“胎儿编程集中在宫内环境暴露。所以，例如，胚胎从母体那里接受太少还是太多的营养，可能致使一个人在成年后患上肥胖者还是糖尿病，这反过来又可以传递给下一代。有许多证据表明，胰岛素抗性可以通过这种方法传递，并且这种类型的代际事件（intergenerational event）几乎一定发生在细胞核中。”

表观基因组学修饰是指DNA结构的变化，它们不同于突变，可以在细胞分裂时在细胞与细胞之间进行传递，并从一代传递给下一代。通过定位这些修饰，科学家能够获得细胞核功能的重要见解。

为了更好地了解表观基因组在胰岛素抗性状态中是如何改变的，研究小组用两种化合物（类固醇地塞米松和细胞因子肿瘤坏死因子α，TNF）的其中一种来处理脂肪细胞。Rosen说：“从本质上说，这些药物预计将在细胞中引起几乎相反的效果，可是我们知道这两种药物都会引起胰岛素抵抗。这为我们提供了一个独特的机会，探讨每种药物如何影响细胞的表观基因组。然后，通过重点观察两种药物处理所产生的共同变化，我们可以辨别出哪些表观基因组事件可能是胰岛素抵抗的核心。”由于所分析的表观基因组变化类型发生在转录因子的结合部位，该研究小组可以使用他们的数据来推断，哪种转录因子可能参与了胰岛素抵抗的发展。

Rosen说：“糖皮质激素受体（GR）和维生素D（VDR）受体刚好符合要求。”随后的一系列实验证实，GR和VDR受体的确合作并共同导致了胰岛素抵抗。

Rosen说：“我们的发现是出乎意料的，有几个原因。首先，TNF是一种强的炎症诱导因子，而GR可以防止炎症。此外，较高的维生素D水平与更好的胰岛素敏感性相关，因此我们很惊讶地发现，VDR与胰岛素抵抗有关。这些结果对于围绕‘维生素D和代谢健康之间关系’的一些基本假设，提出了质疑。更重要的是，这些数据告诉我们，对于触发糖尿病的基本机制，我们还有很多需要了解的地方，这些结果为我们开发糖尿病药物指出了新的途径。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Identification of nuclear hormone receptor pathways causing insulin resistance by transcriptional and epigenomic analysis
Abstract：Insulin resistance is a cardinal feature of Type 2 diabetes (T2D) and a frequent complication of multiple clinical conditions, including obesity, ageing and steroid use, among others. How such a panoply of insults can result in a common phenotype is incompletely understood. Furthermore, very little is known about the transcriptional and epigenetic basis of this disorder, despite evidence that such pathways are likely to play a fundamental role. Here, we compare cell autonomous models of insulin resistance induced by the cytokine tumour necrosis factor-α or by the steroid dexamethasone to construct detailed transcriptional and epigenomic maps associated with cellular insulin resistance. These data predict that the glucocorticoid receptor and vitamin D receptor are common mediators of insulin resistance, which we validate using gain- and loss-of-function studies. These studies define a common transcriptional and epigenomic signature in cellular insulin resistance enabling the identification of pathogenic mechanisms.