靶定细胞“生物钟”来杀死癌细胞

最近，美国UT西南医学中心的细胞生物学家，用一种称为6-thiodG的小分子靶定染色体端粒，这种小分子能利用细胞的“生物钟“来杀死癌细胞，并减少肿瘤生长。相关研究结果发表在最近的国际顶级学术期刊《Cancer Discovery》。

　　

生物通报道：最近，美国UT西南医学中心的细胞生物学家，用一种称为6-thiodG的小分子靶定染色体端粒，这种小分子能利用细胞的“生物钟“来杀死癌细胞，并减少肿瘤生长。延伸阅读：PNAS：双管齐下的癌症疗法。

UT西南医学中心细胞生物学副主席Jerry W. Shay教授及其同事、细胞生物学和内科医学教授Woodring E. Wright发现，6-thio-2'-脱氧鸟苷（6-thio-2'-deoxyguanosine）能阻止培养物中癌细胞的生长，并减少小鼠体内肿瘤的生长。

Harold C. Simmons 综合癌症中心副主任Shay博士说：“我们观察到，用很低浓度的6-thiodG，就能有效地对抗一系列癌细胞系，并且减轻小鼠体内的肿瘤负荷。”

相关研究结果发表在最近的国际顶级学术期刊《Cancer Discovery》，本文共同资深作者是Shay和Wright博士。

6-thiodG通过靶定一种独特的机制而发挥作用，这种机制被认为可调节细胞的存活时间，是一种衰老时钟。这种生物钟被定义为一种DNA结构，称为端粒，其位于细胞染色体末端，可保护染色体不受伤害，每当细胞分裂时它就会缩短。一旦端粒缩短到临界长度，细胞就不再分裂，并通过一个称为细胞凋亡的过程死亡。

癌细胞通过一个称为端粒酶的RNA蛋白质复合物，免于这种死亡，端粒酶可确保端粒在每次细胞分裂时不会缩短。端粒酶也因此成为众多癌症治疗靶标研究的目标。成功阻断端粒酶活性的药物已经开发出来，但是这些药物要使用很长一段时间，以成功地触发细胞死亡和缩减肿瘤，从而会导致相当大的毒性。这样的预后结果部分是因为，任何一个肿瘤中的细胞，其染色体具有不同的端粒长度，任何一个细胞的端粒酶必须慎重被缩短以诱导死亡。

6-thiodG优先被用作端粒酶的一种底物，可破坏细胞保持端粒长度的正常方式。因为6-thiodG通常不用于端粒，因此该化合物的存在，就作为一种“警告”信号，细胞将其识别为损伤。因此，细胞就停止分裂并死亡。

端粒酶是一种几乎通用的肿瘤靶标，但是研究人员指出，少有端粒酶疗法进入人体临床试验。

Wright博士说：“在这一点上，利用端粒酶将有毒产物整合进端粒，是非常鼓舞人心的。”

重要的是，和其他许多端粒酶抑制化合物不同，研究人员并没有在6-thiodG治疗小鼠的血液、肝脏和肾脏中观察到严重的副作用。

Shay博士说：“由于端粒酶在几乎所有的人类肿瘤中表达，这项工作提出了一种潜在创新的方法，靶定端粒酶表达的癌细胞，而对正常细胞的毒副作用较小。我们相信这种小分子将填补未知领域中的一个未曾满足的癌症需要，将被迅速应用于临床。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Induction of Telomere Dysfunction Mediated by the Telomerase Substrate Precursor 6-Thio-2′-Deoxyguanosine
Abstract: The relationships between telomerase and telomeres represent attractive targets for new anticancer agents. Here, we report that the nucleoside analogue 6-thio-2′-deoxyguanosine (6-thio-dG) is recognized by telomerase and is incorporated into de novo–synthesized telomeres. This results in modified telomeres, leading to telomere dysfunction, but only in cells expressing telomerase. 6-Thio-dG, but not 6-thioguanine, induced telomere dysfunction in telomerase-positive human cancer cells and hTERT-expressing human fibroblasts, but not in telomerase-negative cells. Treatment with 6-thio-dG resulted in rapid cell death for the vast majority of the cancer cell lines tested, whereas normal human fibroblasts and human colonic epithelial cells were largely unaffected. In A549 lung cancer cell–based mouse xenograft studies, 6-thio-dG caused a decrease in the tumor growth rate superior to that observed with 6-thioguanine treatment. In addition, 6-thio-dG increased telomere dysfunction in tumor cells in vivo. These results indicate that 6-thio-dG may provide a new telomere-addressed telomerase-dependent anticancer approach.