Science：细胞内的“分子普查”

　　

生物通报道：包括阿尔茨海默症、亨廷顿舞蹈病、帕金森症在内的神经退行性疾病，都是由缺陷蛋白在大脑神经细胞中累积造成的。健康细胞依赖蛋白酶体来避免这样的问题。

马普生化研究所的Wolfgang Baumeister领导研究团队，首次在健康的大脑细胞中观察和分析了工作中的蛋白酶体。这项研究发表在一月二十三日的Science杂志上。“我们在屏幕上看到蛋白酶体的时候，就意识到了这些结果的重要性，”文章的第一作者Shoh Asano回忆道。

我们的大脑由大量的神经细胞组成。这些细胞为了胜任自己的工作，需要持续监控内部蛋白的质量和功能性，否则蛋白就会聚集起来，令细胞瘫痪甚至死亡。细胞发现缺陷蛋白之后，会给它贴上降解标签，让蛋白酶体将其粉碎并进行循环利用。（延伸阅读：Nature重大发现：拨开老年痴呆的百年迷雾）

研究人员利用低温电子断层扫描（Electron cryo-tomography）技术，首次在完整的神经细胞中成像了这一过程，这样的研究以往只能在体外进行。他们将细胞在一秒钟内冷却到-170°C，然后从不同角度对细胞内部连续成像，最后通过计算机将这些图像合并成为三维图象。

技术革新让研究者们获得了前所未有的成像质量，使他们得以区分细胞中的单个蛋白酶体。“这是首次在完整细胞中对这一重要的复合体进行定性和定量分析，”Asano介绍到。研究人员在后续实验中分析了蛋白酶体的活性。蛋白酶体尾部存在一种被称为调控颗粒的帽状结构。这种结构负责结合需要降解的蛋白，并由此改变自己的形态。研究人员通过区分这些形态，推断有多少蛋白酶体在活跃地降解蛋白。

研究人员发现，在静息的神经细胞中，只有少数蛋白酶体是活跃的。研究显示，只有五分之一的蛋白酶体在活跃地降解蛋白，而其他蛋白酶体都在闲置。下一步，研究人员将在压力条件下分析这些蛋白酶体的结构改变，模拟神经退行性疾病中发生的过程。“这种技术可以帮助我们对细胞的蛋白复合体进行整体研究，分析它们彼此的功能依赖性，”Wolfgang Baumeister说。

 

生物通编辑：叶予

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A molecular census of 26S proteasomes in intact neurons. Science,