Nature重要发现有望带来肥胖新疗法

　　

生物通报道：肥胖是一个世界流行的健康问题，会引起诸多疾病，因此多年来科学们一直致力于肥胖相关的研究，例如JBC：导致肥胖的信号通路。最近一项研究揭示了大脑中参与体重控制和代谢的一个分子信号系统的重要细节。相关研究结果发表在1月19日的《Nature》杂志，对于黑皮质素通路提供了一种新的认识，并有望为肥胖带来新的治疗方法。

本文共同作者、加州大学圣克鲁兹分校化学和生物化学特聘教授Glenn Millhauser称，这些研究结果是非常令人兴奋的，并且具有广泛的生物医学影响。Millhauser说：“我们逐渐认识到大脑中这一重要信号系统控制因素的真正分子特征。”

这项研究由美国范德堡大学的研究人员带领，集中在一个嵌入神经元细胞膜中的受体，称为黑皮质素4受体（MC4R）。根据本研究负责人Roger Cone介绍，它属于一类受体，称为G蛋白偶联受体（GPCRs），通常表现的像开关，在很短的时间内发出信号。

Cone说：“这一发现确定了将一个开关转换为变阻器的分子机制。这可能有助于解释由GPCRs介导的缓慢、持续的生物过程，例如晒黑或减肥后体重反弹。”

Millhauser实验室对MC4R受体结合蛋白进行了广泛的研究，例如刺鼠色蛋白相关蛋白（AgRP）。Millhauser 说，AgRP是一个强有力的食欲刺激因子。它在调节能力平衡中的作用是，抑制代谢并在身体需要增加体重和储存能量的时候增加进食。他的实验室已经开发出AgRP蛋白的修改版本，可改变它的活性。在新的研究中，Millhauser实验室开发的改性蛋白质，可帮助研究人员确定AgRP一个以前未知的作用。

Millhauser之前的研究已经表明，给实验室动物服用单剂量的AgRP，可以刺激每日食物摄取达10天之久。这一观察结果不符合它所结合受体MC4R的传统 “开关”信号模型。G蛋白偶联受体在它们关闭之前只需要这么多的刺激，这种现象称为脱敏，通常发生的很迅速。

Cone实验室发现了一个伴侣蛋白质——细胞膜中一个钾离子通道称为Kir7.1，可与MC4R受体结合，并且行为独立于G蛋白信号。研究人员发现，AgRP可诱导MC4R打开钾离子通道，这会“超极化”和抑制参与阻断食欲的神经元。

Millhauser说：“此外，利用我们实验室以前发现的AgRP修饰，我们可以增加或减少受体到钾离子通道的这种耦合。这些概念最终可能为治疗代谢紊乱疾病（包括肥胖、厌食症和恶病质）带来新一代的治疗方法。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
G-protein-independent coupling of MC4R to Kir7.1 in hypothalamic neurons
Abstract: The regulated release of anorexigenic α-melanocyte stimulating hormone (α-MSH) and orexigenic Agouti-related protein (AgRP) from discrete hypothalamic arcuate neurons onto common target sites in the central nervous system has a fundamental role in the regulation of energy homeostasis. Both peptides bind with high affinity to the melanocortin-4 receptor (MC4R); existing data show that α-MSH is an agonist that couples the receptor to the Gαs signalling pathway, while AgRP binds competitively to block α-MSH binding and blocks the constitutive activity mediated by the ligand-mimetic amino-terminal domain of the receptor. Here we show that, in mice, regulation of firing activity of neurons from the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN) by α-MSH and AgRP can be mediated independently of Gαs signalling by ligand-induced coupling of MC4R to closure of inwardly rectifying potassium channel, Kir7.1. Furthermore, AgRP is a biased agonist that hyperpolarizes neurons by binding to MC4R and opening Kir7.1, independently of its inhibition of α-MSH binding. Consequently, Kir7.1 signalling appears to be central to melanocortin-mediated regulation of energy homeostasis within the PVN. Coupling of MC4R to Kir7.1 may explain unusual aspects of the control of energy homeostasis by melanocortin signalling, including the gene dosage effect of MC4R and the sustained effects of AgRP on food intake.