中科大院士JBC解析重要蛋白复合体结构

最近，中国科技大学的研究人员围绕一种重要蛋白复合物：RBBP4-PHF6的晶体结构和功能展开了研究。本研究所解析的PHF6-RBBP4复合体结构，为PHF6-NuRD复合物相互作用的分子基础，提供了深刻见解，并指出了PHF6在染色质结构调节和基因调控中发挥的作用。相关研究结果发表在1月19日的《Journal of Biological Chemistry》杂志。

　　

生物通报道：最近，中国科技大学的研究人员围绕一种蛋白复合物：RBBP4-PHF6的晶体结构和功能展开了研究。本研究所解析的PHF6-RBBP4复合体结构，为PHF6-NuRD复合物相互作用的分子基础，提供了深刻见解，并指出了PHF6在染色质结构调节和基因调控中发挥的作用。相关研究结果发表在1月19日的《Journal of Biological Chemistry》杂志。

文章的通讯作者是中国科技大学生命科学学院施蕴渝院士，以及吴季辉教授。施蕴渝为我国生物物理学与结构生物学家，1997年当选为中国科学院院士，2009年当选为发展中国家科学院院士。20世纪80年代开始从事生物大分子计算机分子动力学模拟，是国内此领域的开创者之一。她开展了与蛋白质分子设计及药物设计有关的基础理论研究与方法研究。相关研究成果先后在Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Genes & Development, Cell Signaling, J. Biolo. Chem. 等国际重要学术期刊发表文章120余篇。

基因转录的调控依赖于许多蛋白复合体，为了调节特定基因的转录调控，这些复合体被协调地招募并组装到特定染色质区域上，通过改变组蛋白修饰标记或诱导染色质构象改变而起作用。核小体重塑和去乙酰化酶（NuRD）复合体是一个保守的转录辅助调节因子，含有染色质重塑和组蛋白去乙酰化酶活性。PHF6基因突变存在于Borjeson-Forssman-Lehmann综合征(BFLS)、T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）或急性髓性白血病（AML）患者当中。

PHF6编码一种可能的锌指转录因子——PHD锌指蛋白6。最近，有研究确定，PHD6蛋白与NuRD复合体之间可以发生相互作用，而且这种相互作用是由RBBP4组件介导的。然而，关于这一相互作用的分子基础知之甚少。

在这项研究中，研究人员提出了这一复合体的晶体结构。NuRD亚基RBBP4结合到PHF6肽。PHF6肽结合到RBBP4 β-螺旋桨的顶面。PHF6肽的一对正电荷残基插入到RBBP4带负电荷的口袋中，这对于PHF6和RBBP4之间的相互作用是至关重要的。相应的PHF6突变体可在体外和体内削弱这种相互作用。结构比较分析表明，PHF6结合口袋与RBBP4/Nurf55上的FOG1和组蛋白H3重合，但是它不同于口袋识别组蛋白H4,、Su(z)12和MTA1。

研究人员进一步表明，中间的无序区域（含有RBBP4结合基序），对于GAL4受体上的PHF6所介导的转录抑制是足够的，敲除RBBP4可解除PHF6介导的抑制作用。本研究所解析的PHF6-RBBP4复合体结构，为PHF6-NuRD复合物相互作用的分子基础，提供了深刻见解，并指出了PHF6在染色质结构调节和基因调控中发挥的作用。

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Structural Basis of Plant Homeodomain Finger 6 (PHF6) Recognition by Retinoblastoma Binding Protein 4 (RBBP4) Component of the Nucleosome Remodeling and Deacetylase (NuRD) Complex
Abstract: The Nucleosome Remodeling and Deacetylase (NuRD) complex is a conserved transcriptional coregulator that contains both chromatin remodeling and histone deacetylase activities. Mutations of plant homeodomain finger 6 (PHF6) are found in patients with Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome (BFLS), T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL), or acute myeloid leukemia (AML). Recently, PHF6 was identified to interact with the NuRD complex, and that interaction is mediated by RBBP4 component. However, little is known about the molecular basis for the interaction. Here, we present the crystal structure of the complex, NuRD subunit RBBP4 bound to the PHF6 peptide (residues 162-170). The PHF6 peptide binds to the top surface of the RBBP4 β-propeller. A pair of positively charged residues of PHF6 peptide insert into the negatively charged pocket of RBBP4, which is critical for the interaction between PHF6 and RBBP4. Corresponding PHF6 mutants impair this interaction in vitro and in vivo. Structural comparison shows that the PHF6-binding pocket overlaps with FOG1 and histone H3 on RBBP4/Nurf55, but it is distinct from the pocket recognizing histone H4, Su(z)12 and MTA1. We further show that the middle disordered region (residues 145-207, containing the RBBP4-binding motif) is sufficient for the transcriptional repression mediated by PHF6 on GAL4 reporter, and knockdown of RBBP4 diminished the PHF6-mediated repression. Our PHF6-RBBP4 complex structure provides insights into the molecular basis of PHF6-NuRD complex interaction and implicates a role for PHF6 in chromatin structure modulation and gene regulation.