Cell揭示癌细胞的保命之策

许多癌症都依赖于EGFR（表皮生长因子受体）来维持旺盛生长。一些被期望通过关闭这一细胞信号接收位点来起作用的药物，却在大多数患者中没有能够阻止住癌症。来自威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员揭示出了癌症逃避这些药物的机制：它们偷偷地走了细胞的后门。

　　

生物通报道  一些旨在通过阻止癌细胞生长、生存和扩散来控制癌症的药物，在经历临床试验后，却只落得让科学家们困惑不解，制药商们看着他们的投资付诸流水，以癌症取得最后的胜利而告终的结局。

许多癌症都依赖于EGFR（表皮生长因子受体）来维持旺盛生长（延伸阅读：Nature子刊颠覆传统认知：EGFR致癌新机制 ）。一些被期望通过关闭这一细胞信号接收位点来起作用的药物，却在大多数患者中没有能够阻止住癌症。

威斯康星大学麦迪逊分校Richard A. Anderson实验室的研究生谭晓军（Xiaojun Tan，音译），在从事EGFR的细胞定位研究获得意外的研究发现之后，开始致力解析这种情况。其随后的研究揭示出了癌症逃避这些药物的机制：它们偷偷地走了细胞的后门。

这些研究结果发布在1月15日的《细胞》（Cell）杂志上。

谭晓军说：“我们在这里看到了完全不同的情况，这是促进癌细胞生存的一种替代策略。”

尽管就像在一些实验室研究中证实的那样，这些药物完成了失活EGFR的任务，谭晓军发现癌细胞仍可以利用失活的EGFR形式来维持旺盛生长。Anderson说，这些研究结果有可能会对于人类健康造成巨大的影响，并给药物研发商带来极大的经济利益。

在正常细胞中，EGFR发挥功能可使细胞受益。然而在大量的癌症中——从较常见的卵巢癌和皮肤癌到较少见的侵袭性癌症如大脑胶质母细胞瘤——控制EGFR的基因往往被重编程，并生成了太多的EGFR，由此导致了失控性的生长以及癌细胞扩散。

Anderson说：“每年都有数十万的患者对EGFR上瘾。它影响了全球数百万的癌症患者。”

谭晓军和论文的共同作者、威斯康星大学麦迪逊分校的Narendra Thapa及孙悦（Yue Sun，音译）发现，失活的EGFR出人意料地参与了自噬过程。

健康细胞将自噬当作是资源供应不足或细胞遭受压力时一种勒紧分子腰带的手段。其本质就是，细胞通过消耗掉一些非必需的但却极费能量的内容物来维持自身的生存。

癌细胞也利用了自噬使得自身能够在应激条件下生存下来。谭晓军发现，EGFR过表达的癌细胞也有着高水平的另一种蛋白LAPTM4B，它帮助将失活的EGFR护送到了细胞内自噬启动的位点。

一旦到达那里，失活的EGFR会帮助启动一连串的细胞变化，触发自噬来促进癌细胞生存。

Anderson说这是第一证实LAPTM4B参与启动了自噬，但研究表明如果失活的EGFR找到其他的途经抵达自噬机器，这并非是EGFR触发这一级联反应的必要条件。

研究结果表明，为了阻止癌症，可以将失活EGFR的一些原药及阻断自噬的药物组合起来提供双重打击，封住癌症偷偷摸摸所走的前后门。

Anderson 说：“我们预计这会是治疗癌症的一种极其有效的方法。当前这两种类型的药物都已存在并获得了FDA的批准。其有可能会对癌症治疗造成极迅速的影响。”

Anderson说：“谭晓军是在探讨另一个细胞问题时获得了这一研究发现：这就是基础科学的运作方式……我相信他的研究工作将会对人类的健康产生巨大的影响，我对此感到非常自豪。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A Kinase-Independent Role for EGF Receptor in Autophagy Initiation

The epidermal growth factor receptor (EGFR) is upregulated in numerous human cancers. Inhibition of EGFR signaling induces autophagy in tumor cells. Here, we report an unanticipated role for the inactive EGFR in autophagy initiation. Inactive EGFR interacts with the oncoprotein LAPTM4B that is required for the endosomal accumulation of EGFR upon serum starvation. Inactive EGFR and LAPTM4B stabilize each other at endosomes and recruit the exocyst subcomplex containing Sec5. We show that inactive EGFR, LAPTM4B, and the Sec5 subcomplex are required for basal and starvation-induced autophagy. LAPTM4B and Sec5 promote EGFR association with the autophagy inhibitor Rubicon, which in turn disassociates Beclin 1 from Rubicon to initiate autophagy. Thus, the oncoprotein LAPTM4B facilitates the role of inactive EGFR in autophagy initiation. This pathway is positioned to control tumor metabolism and promote tumor cell survival upon serum deprivation or metabolic stress.