鲍仕登教授Nature子刊肿瘤干细胞研究新发现

　　

生物通报道  来自美国克利夫兰医学中心（Cleveland Clinic）、凯斯西储大学的研究人员证实，胶质瘤干细胞通过分泌Periostin招募了M2型肿瘤相关巨噬细胞，促进恶性生长。这一研究发现发表在1月12日的《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。

领导这一研究的是克利夫兰医学中心的华人科学家鲍仕登（Shideng Bao）博士。主要研究方向包括细胞DNA损伤检控系统的信息传导，细胞周期检控系统功能失调与肿瘤发生的关系，肿瘤血管形成分子机理及其与肿瘤的发展，肿瘤的生物治疗和预防，干细胞技术及其在医学上的应用。

胶质母细胞瘤（Glioblastoma Multiform；GBM），是颅内常见的恶性肿瘤之一，有报道占颅内肿瘤的10.2%，仅次于星形胶质细胞瘤而居第二位。胶质母细胞瘤恶性程度高，术后易复发，一般常在8个月之内，生存时间平均1年，个别可达2年，是危害人类健康的重要疾病之一。

许多证据表明，多种类型的胶质瘤组织中存在一群具有干细胞特性的细胞，称为胶质瘤干细胞（glioma stem cell，GSCs）。它与胶质瘤的发生发展密切相关。深入了解这些胶质瘤干细胞，对我们正确认识和理解脑胶质瘤的发生、发展及其生物学行为如侵袭性、转移、肿瘤的耐药性等均具有十分重要的理论意义和潜在的应用价值。

在肿瘤相关炎症中，巨噬细胞是被观察到的最主要的免疫细胞，在肿瘤相关炎症中起重要作用。目前认为，巨噬细胞可分为两类：M1型巨噬细胞（经典活化型巨噬细胞）和M2型巨噬细胞（替代活化型巨噬细胞）。M1型巨噬细胞参与Th1型免疫反应，具有抗肿瘤作用；而M2型巨噬细胞参与Th2型免疫反应，具有促进肿瘤生长作用。

研究认为肿瘤组织中的巨噬细胞，在肿瘤起源的各种活性分子作用下并没有起到抗肿瘤作用，相反对肿瘤的发生、发展、侵袭及转移有促进作用（延伸阅读：华裔科学家Science详解癌症相关巨噬细胞）。虽然目前没有研究明确表明肿瘤相关巨噬细胞（Tumour-associated macrophages, TAMs）是M2型，但大部分研究发现肿瘤相关巨噬细胞表现出M2型巨噬细胞的表型和功能，故多倾向于把TAMs认为是M2型巨噬细胞。

以往的研究发现，在胶质母细胞瘤中有着大量的TAMs。TAM密度与神经胶质瘤分级之间存在相关性，表明TAMs支持了肿瘤发展。在这篇新文章中，鲍仕登教授和同事们调查了胶质瘤干细胞与胶质母细胞瘤招募TAM之间的分子联系，证实胶质瘤干细胞是通过分泌periostin (POSTN)来招募TAMs的。TAM的密度与人类胶质母细胞瘤中的POSTN水平相关联。沉默胶质瘤干细胞中的POSTN可降低TAM密度，抑制肿瘤生长，提高负荷胶质瘤干细胞衍生移植物的小鼠的生存率。研究人员发现，胶质母细胞瘤中的TAMs并非是定位于大脑中的小胶质细胞，而主要是来自外周血由单核细胞衍生的巨噬细胞。破坏POSTN可特异性地减少移植物中的M2型TAMs。POSTN是通过整联蛋白αvβ3来招募了TAMs，采用RGD肽阻断这一信号可阻止招募TAM。

新研究为我们指出了一种靶向POSTN介导的TAM招募，来改善胶质母细胞瘤治疗的潜在新策略。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Periostin secreted by glioblastoma stem cells recruits M2 tumour-associated macrophages and promotes malignant growth

Tumour-associated macrophages (TAMs) are enriched in glioblastoma multiformes (GBMs) that contain glioma stem cells (GSCs) at the apex of their cellular hierarchy. The correlation between TAM density and glioma grade suggests a supportive role for TAMs in tumour progression. Here we interrogated the molecular link between GSCs and TAM recruitment in GBMs and demonstrated that GSCs secrete periostin (POSTN) to recruit TAMs. TAM density correlates with POSTN levels in human GBMs. Silencing POSTN in GSCs markedly reduced TAM density, inhibited tumour growth, and increased survival of mice bearing GSC-derived xenografts. We found that TAMs in GBMs are not brain-resident microglia, but mainly monocyte-derived macrophages from peripheral blood. Disrupting POSTN specifically attenuated the tumour-supportive M2 type of TAMs in xenografts. POSTN recruits TAMs through the integrin αvβ3 as blocking this signalling by an RGD peptide inhibited TAM recruitment. Our findings highlight the possibility of improving GBM treatment by targeting POSTN-mediated TAM recruitment.