复旦大学新研究论文解析抑癌miRNA

　　

生物通报道  来自复旦大学上海医学院的研究人员证实，在乙肝病毒相关肝癌中Hnf4α/miR-122信号轴表达下调促进了潜在致癌蛋白GALNT10的活性。这一研究发表在1月9日的《生物化学杂志》（JBC）上。

复旦大学的顾建新（ Jian-Xin Gu）教授和徐洁杰（ Jie-Jie Xu）博士是这篇论文的共同通讯作者。顾教授的主要研究方向为肿瘤糖生物学，包括肿瘤发生发展、肿瘤免疫和肿瘤耐药等机制。徐洁杰博士主要从事肝炎病毒糖生物学研究。

MiRNAs是一类小分子编码RNA,近年的研究发现它们是动植物细胞内一类重要的转录后基因表达调控因子。目前在动物、植物以及病毒中已鉴别出了数百种miRNAs,它们参与各种各样生理过程的调控。一些miRNAs是普遍表达的，而另一部分miRNAs的表达则具有时空专一性，往往局限于某一发育阶段或者细胞类型。近期的研究证明这些特异性表达的miRNAs在细胞命运决定和胚胎发育过程中扮演非常重要的角色（延伸阅读：肝癌的“刹车”分子 ）。

MiR-122是较早被发现且研究较为详细地一种miRNA。miR-122来源于hcr基因转录本，且为肝脏特异性非编码的多聚腺苷酸RNA，其前体定位于人类18号染色体18q21.31上。在肝脏发育过程中，miR-122呈持续表达，且其生理及病理作用尤其广泛。

研究表明，在生理状态下，miR-122在调控肝脏的细胞发育、诱导细胞分化、调节细胞代谢、参与干细胞应急应答等生命过程中发挥重要作用；而在病理状态下，miR-122可促进乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）在肝细胞内复制，并在肝癌的发生、发展过程中发挥抑癌基因样作用，有可能对肝癌的临床诊断和预后具有重要价值。

在这篇新文章中，研究人员探讨了miR-122在HBV相关肝癌中的临床意义、转录调控和直接靶点。他们发现在HBV相关肝癌患者中miR-122表达下降与静脉浸润和不良预后有关联。此外，他们确定了在肝癌细胞中GALNT10是miR-122的一个靶点。异位表达及基因抑制研究证实，GALNT10实际上以一种糖基转移酶依赖性方式促进了肝癌细胞增殖和抵抗凋亡。重要的是，研究人员证实了在肝癌患者中miR-122与临床结果不良预测因子GALNT10呈负相关。

Hnf4α是能够激活miR-122基因转录的一个肝富集转录因子，研究人员证实在HBV感染的肝癌细胞中Hnf4α受到抑制。染色质免疫沉淀分析显示，在HBV感染肝癌细胞中Hnf4α与miR-122启动子结合显著减少。在表皮生长因子受体信号激活后GALNT10增强了O -糖基化（O-glycosylation）。此外，从治疗前景上说，他们还证实GALNT10沉默可提高对索拉菲尼（sorafenib）和阿霉素（doxorubicin）的敏感性。

这些研究结果揭示了一条在HBV相关肝癌发生中、促进EGF miR-122激活以及肝癌生长的新Hnf4α/miR-122/GALNT10调控信号通路。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Decreased Expression of Hepatocyte Nuclear Factor 4α (Hnf4α)/MicroRNA-122 (miR-122) Axis in Hepatitis B Virus-associated Hepatocellular Carcinoma Enhances Potential Oncogenic GALNT10 Protein Activity

MicroRNA-122 (miR-122), a mammalian liver-specific miRNA, has been reported to play crucial roles in the control of diverse aspects of hepatic function and dysfunction, including viral infection and hepatocarcinogenesis. In this study, we explored the clinical significance, transcriptional regulation, and direct target of miR-122 in hepatitis B virus (HBV)-associated hepatocellular carcinoma. Reduced expression of miR-122 in patients with HBV-associated hepatocellular carcinoma was correlated with venous invasion and poor prognosis. Furthermore, UDP-N-acetyl-α-d-galactosamine:polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase-10 (GALNT10) was identified as a bona fide target of miR-122 in hepatoma cells……

作者简介：

顾建新

1958年生，教授，博士生导师。1989年博士毕业于日本名古屋大学，后到日本大阪大学进行博士后研究工作。1989年回国，1991年受聘为上海医科大学副教授、硕导，1994年被评为教授、博导。现任复旦大学基础医学院基因研究中心主任，卫生部糖复合物重点实验室主任、全国复合糖专业委员会主任、国际糖复合物学会（International Glycoconjugates Organization，IGO）中国代表。

主要研究方向为肿瘤糖生物学，包括肿瘤发生发展、肿瘤免疫和肿瘤耐药等机制。先后负责973、863、国家传染病重大专项、国家自然科学基金（重点项目、国际合作项目、面上项目）、上海市重大和重点课题项目，多次获上海市科技进步奖、上海市医学科技奖和上海市自然科学奖。先后被评为教育部优秀人才、上海市科委优秀学科带头人和上海市曙光学者。以通讯作者发表SCI论文80余篇,多篇论文发表在J Clin Invest、Gastroenterology、Cancer Res、J Biol Chem、Hepatology、Mol Cell Biol等国际著名杂志。

徐洁杰

先后获得2009年度复旦大学研究生创新基金、2010年度复旦大学上海医学院研究学者基金、2012年度复旦大学卓学计划资助和2013年度上海市青年科技启明星计划等人才项目资助，并主持复旦大学上海医学院2010年度青年骨干启动基金、中国博士后科学基金面上项目二等资助、中国博士后科学基金特别资助、国家自然科学基金面上项目和国家重大科技专项子课题等研究项目。获得2010年度复旦大学优秀毕业生、2011年度复旦大学优秀博士学位论文、2011年度上海市优秀博士学位论文、2011年度汤钊猷－上海建行肝癌诊疗研究奖励基金论文一等奖和2012年度复旦大学优秀博士后等科研奖励。以第一作者和通讯作者已发表专业学术论文14篇，论文总影响因子达到63.5，其中包括Hepatology、Cancer Research、Gastroenterology、Cancer Science和PLOS One等国际著名期刊。