科学家发现癌症治疗的一条关键通路

　　

生物通报道：2015年1月12日，在美国癌症研究协会杂志《Molecular Cancer Research》发表的一项研究报道称，一个信号通路可产生缓慢增殖的癌细胞，这些癌细胞用当前治疗方法很难消除，并被认为是是随后疾病复发的一个原因。

马萨诸塞州总医院癌症中心和哈佛医学院的医学副教授Sridhar Ramaswamy博士说：“我们已经确定了一条新的通路，在这条通路中，已经得到充分研究的信号分子连贯在一起，来调节细胞的增殖。因为这些分子当中的很多都已经得以深入研究，并被用作不同类型癌症的治疗靶标，因此我们目前正在设计策略，以在动物模型中靶定这一通路，从而更好地阐明这些研究结果的潜在临床意义。”

Ramaswamy也是布罗德研究所和哈佛干细胞研究所的会员，他解释说：“所有癌症都包含一些快速增殖的细胞，也包含许多增殖很缓慢的细胞。大多数癌症治疗方法所靶定的是快速分裂的癌细胞，但是留下了分裂缓慢的癌细胞，它们完好无损，仍然能够在初始治疗后引起疾病复发。我们的目标是为了了解这些缓慢增殖的细胞是如何产生的，以设计更好的方法来消灭它们。”

当生长在实验室的癌细胞进行分裂时，它们通常会产生两个子细胞，这两个子细胞具有相同的增殖率，但是有时候一个子细胞增殖的速度会慢于另外一个子细胞。

Ramaswamy及其同事们多年来一直在研究，为什么癌细胞会经历这种不对称的细胞分裂。在之前发表的一项研究中，他们发现，如果一个癌细胞正好在分裂之前不对称地抑制一个称为AKT的蛋白质表达，那么它就会产生两个子细胞：一个子细胞有正常的AKT蛋白水平，并像亲代细胞那样迅速增殖；另一个子细胞则具有较低的AKT水平，并且增殖较慢。他们还在乳腺癌患者中检测到了这些罕见的、具有低水平AKT的癌细胞，发现这些细胞可高度对抗用以治疗患者的联合化疗。

在这项新的研究中，研究人员使用了大量的分子生物学技术，来探讨在实验室中分裂的癌细胞，如何产生具有不同AKT水平的子细胞。他们发现，通过β1-整合素（位于大多数癌细胞表面的一个分子）减少信号，可降低信号分子FAK的活性。反过来这又会增加一个称为mTORC2的信号分子复合物的活性，这些分子可通过一个称为TTC3的分子和蛋白酶体复合物，抑制AKT1蛋白的水平。

Ramaswamy说：“在这些研究之前，我们认为，AKT的不对称抑制可能只与细胞分裂过程中蛋白质水平的随机变动有关。现在我们发现，事实并非如此，它实际上是由一个潜在的靶向信号通路所调节的，该通路可为减少肿瘤内的增殖性异质性以达到治疗效果，提供新的途径。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Abstract：All cancers contain an admixture of rapidly and slowly proliferating cancer cells. This proliferative heterogeneity complicates the diagnosis and treatment of patients with cancer because slow proliferators are hard to eradicate, can be difficult to detect, and may cause disease relapse sometimes years after apparently curative treatment. While clonal selection theory explains the presence and evolution of rapid proliferators within cancer cell populations, the circumstances and molecular details of how slow proliferators are produced is not well understood. Here, a β1-integrin/FAK/mTORC2/AKT1–associated signaling pathway is discovered that can be triggered for rapidly proliferating cancer cells to undergo asymmetric cell division and produce slowly proliferating AKT1low daughter cells. In addition, evidence indicates that the proliferative output of this signaling cascade involves a proteasome-dependent degradation process mediated by the E3 ubiquitin ligase TTC3. These findings reveal that proliferative heterogeneity within cancer cell populations, in part, is produced through a targetable signaling mechanism, with potential implications for understanding cancer progression, dormancy, and therapeutic resistance.