刘澎涛博士Nature子刊发现新乳腺癌基因

　　

生物通报道  一项新研究确定了一个基因在侵袭性的乳腺癌亚型中尤其活跃。该研究表明，这一过度活化的BCL11A基因驱动了三阴性乳腺癌的形成和发展。相关论文发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

英国威康信托基金会桑格研究所资深研究员刘澎涛（Pentao Liu）博士和Walid T. Khaled是这篇文章的共同资深作者。刘博士早年毕业于河南师范大学，至今担任过包括辉瑞在内多家生物医药公司之科学顾问，擅长化学基因组研究，先后发表学术论文70多篇。

这项在人类细胞和小鼠中完成的研究，为探索这种侵袭性肿瘤类型的靶向疗法提供了新途径。

有许多类型的乳腺癌对治疗的反应各异，因此具有不同的预后。大约有五分之一的患者受累于三阴性乳腺癌；这些癌症缺乏其他乳腺癌亚型响应激素治疗的三种受体蛋白（延伸阅读：PNAS：三阴性乳腺癌“遭遇对手”）。近年来，人们清楚地认识到，大多数的三阴性乳腺癌都是基底细胞样乳腺癌亚型。

尽管一些新的疗法正在探索之中，三阴性乳腺癌的预后仍比其他的类型要差。到目前为止，只发现了极少数的基因突变与三阴性乳腺癌的形成相关。

该研究小组检测了来自近3000名患者的乳腺癌。他们的研究调查会聚于一个特殊的焦点：他们检测了影响干细胞及发育组织行为的一些基因的改变，他们所做的其他研究工作表明，当这些基因发生突变时，往往可以驱动癌症形成。其中的一个基因便是BCL11A。

刘澎涛博士说：“一些基因驱动了干细胞发育，出于对这些基因的了解促使我们调查了当它们出错时所导致的后果。由于BCL11A在三阴性癌症中如此活跃，其活性特别突出。”

“它具备了一个新型乳腺癌基因的所有特点。”

在80%的三阴性乳腺癌患者中发现BCL11A基因活性增高，并与较晚期的癌症分级相关。在某些情况下，癌症中生成了一些额外的BCL11A基因拷贝，患者的生存前景则更为暗淡。

论文的共同第一作者、威康信托基金会桑格研究所和剑桥大学的Walid Khaled博士说：“我们在人类细胞中进行的基因研究清楚地将BCL11A确定为是三阴性乳腺癌的一个新驱动因子。我们还在实验室中证实，向人类或小鼠乳腺细胞中添加一个活化的人类BCL11A基因，就可驱动这些细胞表现得像癌细胞。”

“同样重要的是，当我们在三个人类三阴性乳腺癌细胞样本中降低BCL11A的活性时，它们丧失了癌细胞的一些特征，在小鼠测试中显得不太具有致瘤性。因此，提高BCL11A活性我们就可增加癌症样行为；降低BCL11A活性我们就减少癌症样行为。”

当在小鼠实验系统中失活BCL11A时，没有小鼠形成乳腺肿瘤，而所有未经处理的小鼠均形成了肿瘤。

该研究小组还发现，BCL11A是乳腺干细胞和祖细胞正常发育的必要条件，当BCL11A突变时这些细胞便导致了基底样乳腺癌。

剑桥大学剑桥乳腺癌研究中心主任、癌症医学教授、英国剑桥癌症研究所乳腺癌功能基因组学负责人Carlos Caldas说：“这一令人兴奋的研究结果确定了在某些较难治的病例中一种新型的乳腺癌基因。在我们的研究工作基础上形成的对乳腺癌的全面分子认知，将帮助指导临床决策和治疗选择。”

“发现了一个在癌症中活化的新基因，也有助于寻找新的疗法。”

该研究小组提出，BCL11A是开发一种可能的靶向疗法的强有力候选者。

（生物通：何嫱）

作者简介：

刘澎涛

刘澎涛博士1998年获得美国贝勒医学院分子和人类遗传学博士学位后，在马里兰州弗雷德里克国家癌症研究所工作。2003年加盟英国威康信托基金会桑格研究所任研究员，2010年晋升为资深研究员和课题组长，2011年起在剑桥大学干细胞研究所兼职。2005年至今担任过包括辉瑞在内的多家生物医药公司之科学顾问，先后发表了70余篇研究论文。

生物通推荐原文摘要：

BCL11A is a triple-negative breast cancer gene with critical functions in stem and progenitor cells

Triple-negative breast cancer (TNBC) has poor prognostic outcome compared with other types of breast cancer. The molecular and cellular mechanisms underlying TNBC pathology are not fully understood. Here, we report that the transcription factor BCL11A is overexpressed in TNBC including basal-like breast cancer (BLBC) and that its genomic locus is amplified in up to 38% of BLBC tumours. Exogenous BCL11A overexpression promotes tumour formation, whereas its knockdown in TNBC cell lines suppresses their tumourigenic potential in xenograft models. In the DMBA-induced tumour model, Bcl11a deletion substantially decreases tumour formation, even in p53-null cells and inactivation of Bcl11a in established tumours causes their regression. At the cellular level, Bcl11a deletion causes a reduction in the number of mammary epithelial stem and progenitor cells. Thus, BCL11A has an important role in TNBC and normal mammary epithelial cells. This study highlights the importance of further investigation of BCL11A in TNBC-targeted therapies.