北京大学Cell子刊探究明星抑癌基因新功能

　　

生物通报道  来自北京大学、康奈尔大学Weill医学院的研究人员在新研究中证实，PTEN通过与组蛋白H1相互作用控制了染色质凝聚，这一研究发现发表在9月4日的《Cell Reports》杂志上。

北京大学基础医学院的尹玉新（Yuxin Yin）教授以及康奈尔大学Weill医学院的Wen H. Shen是这篇论文的共同通讯作者。尹教授长期从事肿瘤机理研究和抗癌药物机理研究。他是第一个发现抗癌基因p53在细胞周期和基因组稳定性相互作用的人，其研究成果发表在Cell（1992年），引用次数达千次以上（延伸阅读：北京大学Cell子刊聚焦明星抑癌蛋白）。

在过去的十年里人们对于PTEN功能的认识急剧增长,发现这一分子在细胞中具有广谱的活性，发挥着极其重要的作用。作为继p53基因后另一个较为广泛地与肿瘤发生关系密切的抑癌基因。PTEN在细胞周期调控及细胞快速生长抑制中起着重要的作用。大量的研究发现在多种类型的癌症中存在PTEN基因突变或缺失。PTEN蛋白的异常表达与癌细胞的生长、凋亡、粘附、迁移、浸润等过程密切相关。此外，近年来还发现其参与了发育和代谢，PTEN缺失可导致小鼠胚胎致死性。随着我们对于PTEN认识的程度和复杂性不断地加深，可能还会有更多的PTEN功能有待去确定。

PTEN的一个典型功能就是通过脂磷酸酶活性来调控PI3K/Akt信号通路。在细胞核中PTEN还具有磷酸酶非依赖性的功能，其往往是通过蛋白质间的互作来介导。染色质组织在基因调控中起至关重要的作用，PTEN也已知在细胞核中发挥重要的调控功能。然而，至今为止只有为数不多的研究探讨PTEN作为染色质结构和组蛋白修饰的潜在调控因子功能。

在这篇文章中，研究人员调查了PTEN功能和染色质结构之间的关系，证实PTEN、组蛋白H1和染色质之间存在相互作用。PTEN丧失会导致组蛋白H1脱离染色质及染色质解凝聚。PTEN缺失还可导致染色质激活表观遗传标记物——组蛋白H4第16位的赖氨酸（lysine 16）乙酰化增高。

他们发现PTEN和组蛋白H1是通过它们的C-端结构域发生物理互作的。破坏PTEN C端可促进MOF乙酰基转移酶结合染色质，诱导H4K16乙酰化。H4K16超乙酰化破坏了PTEN与组蛋白H1结合，这构成了一个降低染色质稳定性的调控环。

这些结果证实PTEN控制了染色质凝聚，由此影响了基因表达。新研究表明了PTEN通过组蛋白和染色质重塑调控了总体的基因转录谱。

（生物通：何嫱）

作者简介：

尹玉新

男，1959年生，医学博士、遗传学博士、北京大学医学部淑范讲席教授，病理学教授、博士生导师。1990年毕业于协和医科大学，获医学博士学位，随后赴美在加州圣地牙哥Salk Institute做博士后。1993年至1997年在美国北卡大学（University of North Carolina at Chapel Hill）攻读博士学位，1997年获得分子生物学和遗传学博士学位。1997年至1999年在普林斯顿大学做博士后。

1999年起任美国哥伦比亚大学助理教授，2007年起任美国哥伦比亚大学副教授（终身教授）。2008年7月至今任北京大学基础医学院院长。

尹玉新教授长期从事肿瘤机理研究和抗癌药物机理研究。他是第一个发现抗癌基因p53在细胞周期和基因组稳定性相互作用的人，其研究成果发表在Cell（1992年），引用次数达千次以上。1998年他第一个发现了p53指导细胞对环境压力反应的机理，这一成果发表在Nature。2003年他的研究梯队首次揭示出p53下游组织特异性基因PAC1，这一工作也发表在Nature杂志上。他们证明PAC1参与了细胞对抗癌药物的反应，其具有很强的杀伤肿瘤细胞的作用，此项研究成果发表在2008年的Oncogene上。尹玉新研究组也在研究另一个抗癌基因PTEN，他们发现PTEN通过新的机制控制基因组稳定性，此工作发表于Cell。尹玉新研究组最近的研究工作证实PTEN参与细胞有丝分裂过程的各个方面，PTEN可以和马达蛋白结合控制着细胞有丝分裂过程中纺锤丝的双向运动，PTEN可以调节细胞周期对某些抗癌药物的强烈反应，这一工作将会对肿瘤抗癌药物的研究发挥积极的影响

生物通推荐原文摘要：

PTEN Interacts with Histone H1 and Controls Chromatin Condensation

Chromatin organization and dynamics are integral to global gene transcription. Histone modification influences chromatin status and gene expression. PTEN plays multiple roles in tumor suppression, development, and metabolism. Here, we report on the interplay of PTEN, histone H1, and chromatin. We show that loss of PTEN leads to dissociation of histone H1 from chromatin and decondensation of chromatin. PTEN deletion also results in elevation of histone H4 acetylation at lysine 16, an epigenetic marker for chromatin activation……