Nature、Cell多篇文章聚焦掌控细胞生死的神秘因子

　　

生物通报道：今年Cell、Nature等杂志陆续发表的多篇文章表明，蛋白RIPK1是操控着细胞生与死的重要因子。

孔子曰：“未知生，焉知死”，生死之事是人类的一个永恒的话题。对于细胞来说，生死之间的平衡也是非常重要的。通常涉及细胞生死的基因都是专用的，不过科学家们逐渐发现，RIPK1（receptor interacting protein kinase 1）既能促进细胞死亡，又能支持细胞的生存。

RIPK1发现于大约二十年前，大多数人对它的了解是，RIPK1能被肿瘤坏死因子（TNF）受体激活。TNF受体位于细胞表面，与TNF分子结合之后，会引起炎症、细胞分化和细胞死亡。今年早些时候Cell和PNAS杂志上发表的研究显示，遗传改造的IPK1缺陷型小鼠在出生后很快死亡。人们认为这是因为促进细胞生存的因子NF-κB没能正确激活。事实上，这些小鼠的许多组织都出现了广泛的细胞死亡和炎症。（相关报道：Cell两篇文章发现细胞死亡操控分子的新作用）

不过，RIPK1也能结合和激活FADD和caspase 8，进而触发细胞凋亡。更为复杂的是，RIPK1还能与RIPK3搭档，诱导炎症性的细胞死亡——坏死性凋亡。RIPK1这些自相矛盾的功能，一直令研究者们感到迷惑不解。

日前，两个独立团队（Dannappel团队和Takahashi团队）构建了肠道上皮缺乏RIPK1的小鼠模型，并将研究结果发表在本期的Nature杂志上。这些小鼠比全身缺乏RIPK1的小鼠活得长，但是会在出生后头几周患上严重的肠病，并因此而死亡。研究显示，肠炎发生的原因主要是小鼠对TNF的敏感性提高。组织学检测表明，肠道上皮细胞出现了广泛的凋亡。

研究人员发现，RIPK1缺陷细胞中的生存因子NF-κB并没有受到显著影响。因此，RIPK1缺陷细胞对死亡如此敏感，并不是因为NF-κB受损。此前有研究指出，凋亡和坏死性凋亡需要RIPK1的激酶活性（NF-κB活化不需要）。然而两个团队都发现，肠炎与RIPK1的激酶活性无关，因为无激酶活性的RIPK1并不会影响小鼠的健康。尽管如此，当研究人员同时失活FADD–caspase-8介导的凋亡和RIPK3依赖的坏死性凋亡时，小鼠的肠炎被完全逆转。这些结果说明，RIPK1保护肠道细胞的功能不依赖其激酶活性。

Dannappel等人还发现，在皮肤表皮删除RIPK1会引起类似银屑病的炎症，而阻断坏死性凋亡就足以抑制这种炎症。此前Cell、PNAS杂志上发表的研究显示，抑制FADD–caspase-8介导的凋亡和RIPK3依赖的坏死性凋亡，可以防止全身缺乏RIPK1的小鼠出现围产期死亡。这些结果表明，RIPK1通过抑制凋亡和坏死性凋亡，促进细胞的生存。该蛋白有着谜一般的双重功能，兼具细胞死亡促进子和抑制子的两种职能。

RIPK1是如何协调完全相反的信号呢？研究人员发现，当TNF激活时，RIPK1缺陷型细胞丧失了蛋白cIAP1、TRAF2和cFLIP的表达，而它们都是启动NF-κB的蛋白。活化的NF-κB也会进一步提升这些因子的水平。研究人员指出，RIPK1可能通过保护cIAP1、TRAF2和cFLIP等生存蛋白的完整性，为细胞提供保护。值得一提的是，这些蛋白都受到泛素化的调节，泛素化标记的蛋白会被蛋白酶体降解。上面说过RIPK1促进细胞生存不需要激酶功能，那么它可能形成了某种保护性“支架”，为生存蛋白挡住泛素化避免其被降解。另外，RIPK1也可能直接抑制FADD–caspase-8介导的凋亡和RIPK3依赖的坏死性凋亡。

 

图解：蛋白RIPK1驱动细胞死有两条途径：激活FADD–caspase-8蛋白复合体引起凋亡，或者通过磷酸化的RIPK1和RIPK3互作导致坏死性凋亡。RIPK1诱导细胞死亡的这些过程需要其激酶活性。然而，RIPK1也能促进细胞生存。RIPK1在肠道上皮细胞的保护作用不需要激酶活性，与维持TRAF2、cIAP1和cFLIP的蛋白活性和水平有关（可能是通过防止它们被降解）。RIPK1的这种功能可能涉及了NF-κB信号通路，但似乎也能不依赖NF-κB起作用。

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文：

Dannappel, M. et al. Nature 513, 90–94 (2014).

Takahashi, N. et al. Nature 513, 95–99 (2014).

Rickard, J. A. et al. Cell 157, 1175–1188 (2014).

Dillon, C. P. et al. Cell 157, 1189–1202 (2014).

Kaiser, W. J. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 111, 7753–7758 (2014)