Nature子刊：巨噬细胞极化及炎性反应调控新机制

　　

　巨噬细胞功能极化对机体抗病原菌感染及损伤修复的质量和效率具有重要作用。巨噬细胞有不同的极化方式，如机体遇到细胞内病原微生物感染时，巨噬细胞会表现出经典型极化（M1）并表达相应的促炎因子TNF-α、IL-12及iNOS来清除病原微生物。而当机体遇到细胞外病原微生物如寄生虫感染或过敏原等刺激时，巨噬细胞发生替代激活（M2）并表达Arg1，Ym1及Fizz促进寄生虫的清除，促进组织修复及肉芽肿和过敏性哮喘。因此，巨噬细胞的极化的精确调控对维系机体健康十分重要。

    TSC1/2-mTOR通路是细胞内重要的信号通路，对调控细胞生长、发育及细胞代谢过程具有重要作用。中国科学院动物研究所移植生物学研究组应用髓系特异缺失TSC1基因的小鼠（TSC1KO）研究发现，TSC1KO小鼠随着年龄的增长而自发患有严重自身免疫性疾病，并且该小鼠对内毒素炎性休克十分敏感，亚致死剂量的LPS可导致该小鼠死亡。

   实验结果表明，LPS或LPS联合IFN-γ诱导TSC1KO巨噬细胞产生大量的促炎因子TNF-α、IL-12及iNOS，表现出更强的M1型巨噬细胞极化。生化与分子生物学研究证明，TSC1 缺失引起的M1型极化增强是通过mTOR非依赖的TSC1/2-RasGTPase-Raf-MEK-Erk通路调控的。

   此外，体内外实验表明，TSC1KO的巨噬细胞存在抗炎性M2型极化能力缺陷，表现为对IL-4刺激后低表达M2的标志分子Arg1、Ym1和Fizz，TSC1KO小鼠对OVA诱导的哮喘具有抗性。进一步研究表明，TSC1是通过调节mTOR依赖的C/EBPβ的表达来调控巨噬细胞M2型极化。因此，TSC1/2蛋白复合体通过不同的信号通路来调控巨噬细胞的极化，从而调控巨噬细胞的内稳态，抑制巨噬细胞炎性反应，避免自发炎性疾病的发生。该研究为临床治疗巨噬细胞相关免疫性疾病的防治提供了新的思路。

    该研究成果于2014年9月在线发表于Nature Communications。动物所朱琳楠及杨涛博士为共同第一作者，赵勇研究员为通讯作者。该研究与协和张宏冰和张连峰教授及南京大学杨中州教授合作完成。此课题得到了科技部和国家自然科学基金委资助。

原文摘要：

TSC1 controls macrophage polarization to prevent inflammatory disease

Macrophages acquire distinct phenotypes during tissue stress and inflammatory responses, but the mechanisms that regulate the macrophage polarization are poorly defined. Here we show that tuberous sclerosis complex 1 (TSC1) is a critical regulator of M1 and M2 phenotypes of macrophages. Mice with myeloid-specific deletion of TSC1 exhibit enhanced M1 response and spontaneously develop M1-related inflammatory disorders. However, TSC1-deficient mice are highly resistant to M2-polarized allergic asthma. Inhibition of the ​mammalian target of rapamycin (​mTOR) fails to reverse the hypersensitive M1 response of TSC1-deficient macrophages, but efficiently rescues the defective M2 polarization. Deletion of ​mTOR also fails to reverse the enhanced inflammatory response of TSC1-deficient macrophages. Molecular studies indicate that TSC1 inhibits M1 polarization by suppressing the Ras GTPase–​Raf1–MEK–ERK pathway in ​mTOR-independent manner, whereas TSC1 promotes M2 properties by ​mTOR-dependent ​CCAAT/enhancer-binding protein-β pathways. Overall, these findings define a key role for TSC1 in orchestrating macrophage polarization via ​mTOR-dependent and independent pathways.