Cell开发人类遗传研究新捷径

由Baylor医学院Hugo Bellen和Michael Wangler领导，Manish Jaiswal和同事们完成的一项研究向前迈出了关键的一步,他们在果蝇中鉴别出了与神经系统发育、功能和维持各个方面相关的成百上千个新的特定基因突变。研究结果发表在9月25日的《细胞》（Cell）杂志上。

　　

生物通报道  “ALS冰桶挑战”在今年夏天着实火了一把，世界各地的名人纷纷参与其中。这一通过参与者在网络上发布自己被冰水浇遍全身的视频，并点名其他人接受相同挑战的线上慈善活动，旨在呼吁公众关于肌萎缩侧索硬化症（ALS）这一罕见的疾病(延伸阅读：Cell揭示“渐冻人”病因机制 ）。

ALS是一种累及大脑神经细胞的疾病，它和帕金森氏病、阿尔茨海默症和亨廷顿氏症等均被归类于神经退行性疾病。所有这些疾病当前都无法治愈，夺去了世界各地许多患者的生命。这些基因是由遗传突变所引起，但我们对于这些疾病的病因仍了解甚少。

由Baylor医学院Hugo Bellen和Michael Wangler领导，Manish Jaiswal和同事们完成的一项研究向前迈出了关键的一步，他们的研究结果发表在9月25日的《细胞》（Cell）杂志上。

他们在果蝇中鉴别出了与神经系统发育、功能和维持各个方面相关的成百上千个新的特定基因突变。果蝇作为人类的替代物，使得研究人员能够调查包括ALS在内的26种人类疾病的分子机制。

果蝇是一种完善的模型生物，研究人员可以利用它来了解许多人类疾病的分子机制。这是因为：大约75%的人类致病基因都可以在果蝇中找到相似的形式，它易于使用且繁殖迅速，当前有许多的工具可用于操控果蝇中的任何基因。

干扰果蝇

“敲除”基因组中的特定基因研究其对果蝇的影响，是了解基因的一种标准方法。然而，有时候这种策略无法起作用——举例说来，如果敲除的是生长和发育必不可少的重要基因，那么果蝇无法完全生长，导致所有努力徒劳无功。

作者们克服了这一限制，只在果蝇的少数细胞中诱导了突变，因此即便是必需基因突变，也不会在其从胚胎到成年的发育过程中杀死果蝇。通过检测突变预期起作用的组织或器官可以研究突变的效应。

这是一种重要方法，它可以帮助完成在人类无法开展的试验。例如，查看患有小头畸形的两兄弟（姊妹）的完整遗传数据。研究人员发现在两者中一种叫做ANKLE2的特定基因发生了突变。这有可能是一个巧合。但鉴于人类基因组中有2万个基因，这样的巧合几率非常的低。为了查明ANKLE2是否引起了小头畸形，研究人员需要在人类中完成基因操控实验。而这样的实验不合乎道德的。

遗传研究捷径

这个时候一起研究果蝇和人类遗传学变得至关重要。作者们发现，同一基因发生突变的果蝇也拥有小头。而当将人类ANKLE2导入到这些突变果蝇中时，它们的头部大小正常，来自果蝇的证据表明ANKLE2是罪魁祸首。
这一技术使得作者们鉴别出了影响功能性神经系统发育、功能和维持的165个基因中的614个新突变。而更为重要的是，这些结果帮助作者们提出了一种通过检测患者基因组突变以及对应果蝇基因突变，来鉴别各种人类致病基因的新方法。他们发现，人类的致病基因在果蝇中不止有一个拷贝，因此如果找到在果蝇中具有一个以上拷贝的基因，它们有可能就是人类的致病基因。

随着越来越多的人使用这种方法，我们将越来越接近最终了解许多神经性和神经退行性疾病的遗传基础。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A Drosophila Genetic Resource of Mutants to Study Mechanisms Underlying Human Genetic Diseases

Invertebrate model systems are powerful tools for studying human disease owing to their genetic tractability and ease of screening. We conducted a mosaic genetic screen of lethal mutations on the Drosophila X chromosome to identify genes required for the development, function, and maintenance of the nervous system. We identified 165 genes, most of whose function has not been studied in vivo. In parallel, we investigated rare variant alleles in 1,929 human exomes from families with unsolved Mendelian disease. Genes that are essential in flies and have multiple human homologs were found to be likely to be associated with human diseases. Merging the human data sets with the fly genes allowed us to identify disease-associated mutations in six families and to provide insights into microcephaly associated with brain dysgenesis. This bidirectional synergism between fly genetics and human genomics facilitates the functional annotation of evolutionarily conserved genes involved in human health.