康毅滨教授Cell子刊发表癌症新文章

　　

生物通报道   来自威斯康星大学、普林斯顿大学的研究人员在新研究中确定了了MTDH-SND1复合物的高分辨率晶体结构，获得了一些关于这一复合物促肿瘤功能的新认识。研究结果发表在9月25日的《Cell Reports》杂志上。

普林斯顿大学分子生物学系康毅滨（Yibin Kang）教授和威斯康星大学肿瘤生物学系副教授邢咏娜（Yongna Xing）是这篇论文的共同通讯作者。

MTDH又名metadherin，在大范围的癌症类型中过表达，MTDH水平增高与癌症患者预后不良相关。在功能上，MTDH参与了与癌症相关的许多过程，包括增殖、细胞死亡、侵袭和血管生成，与PI3K/AKT、Wnt/b-catenin和NF-kB等多个致癌信号通路有关联（延伸阅读：康毅滨：癌转移基因MTDH 促进乳腺癌干细胞的存活 ）。

SND1属于OB fold蛋白质超家族，其最初被确定为是促进EBNA-2活化基因转录的一个细胞元件，后来证实它可以和参与转录的广泛蛋白质互作并调控它们，其中包括致癌转录因子STAT5、STAT6和c-Myb。近年来，SND1被确定为在多个癌症类型中是MTDH的结合伴侣，在致癌或化疗压力下对于癌细胞生存极为重要。

由于MTDH和SND1可与不同细胞机器及信号蛋白互作，参与多个癌症相关细胞过程和信号通路，有可能MTDH和SND1是通过它们的多个互作结构域/模体（domains/motifs）协调促肿瘤活性增强了恶性特征。尽管已知在许多癌症类型中两种蛋白具有显著的临床相关性，然而，对结构信息缺乏了解大大阻碍了从机制上认识这一MTDH-SND1复合物的功能。阐明MTDH-SND1互作的结构基础对于开发出新的方法作为癌症治疗策略来靶向MTDH或SND1至关重要。

在这篇新文章中，研究人员确定了MTDH-SND1复合物的高分辨率晶体结构。结果显示，MTDH的两个色氨酸残基结合到了SND1的两个独立的疏水口袋中。这一MTDH结合口袋非常的独特，不存在于其他的OB fold蛋白中。MTDH-SND1接口突变会破坏乳腺癌肿瘤发生。SND1的疏水性口袋可作为开发癌症治疗的特异靶点。

新研究揭示了MTDH与决定促癌活性的SN结构域互作的独特模式，为了解MTDH-SND1介导信号传导的机制以及探索针对这一复合物的药物作用靶点提供了结构基础。

（生物通：何嫱）

作者简介：

康毅滨博士现为普林斯顿大学分子生物学系终身讲席正教授(Warner-Lambert/Parke-Davis Professor of Molecular Biology)及新泽西肿瘤研究所研究员。康教授研究工作的重点是关于乳腺癌扩散的分子机理。他建立了一系列先进的小鼠模型， 并结合基因组，分子生物学，活体成像技术等高技术手段寻找与癌症复发，转移，以及抗药性有关的基因，并深入进行功能方面的研究。从赴美留学至今，康毅滨在<<细胞>>， <<癌细胞>>， <<自然医学>>, <<自然细胞生物学>>等世界顶尖科研刊物发表了100余篇论文。康教授的研究工作已受到生物医学界和医药界同行广泛关注并由此获得许多荣誉。康毅滨於2006年获美国癌症学会研究学者奖和美国国防部希望学者奖。2011年荣获维尔切克创新奖 (Vilcek Prize for Creative Promise)生物医学奖。这是中国大陆出生的科学家第一次获此殊荣。Vilcek创新奖颁发给在美国以外出生的38岁以下的杰出艺术家和生物医学科学家，奖励其在职业生涯的早期阶段展现出的非凡创意和对美国社会做出的原创性贡献。 2012年康毅滨获美国癌症研究学会(AACR)杰出贡献奖。 这是美国癌症研究领域授予40岁以下青年科学家的最高奖项。 这也是中国大陆出生的科学家第二次获此荣誉,此前德州大学西南医学中心的王晓东教授(现为北京生命科学研究所所长)于2004年获此奖项。2013年康毅滨获华人生物学家协会杰出青年科学家奖, 2014年获美国骨研究学会Fuller Albright奖。2014年获国际癌转移学会Josh Fidler成就奖并当选为该学会首位华裔主席(任期2016-2018)。

生物通推荐原文摘要：

Structural Insights into the Tumor-Promoting Function of the MTDH-SND1 Complex

Metadherin (MTDH) and Staphylococcal nuclease domain containing 1 (SND1) are overexpressed and interact in diverse cancer types. The structural mechanism of their interaction remains unclear. Here, we determined the high-resolution crystal structure of MTDH-SND1 complex, which reveals an 11-residue MTDH peptide motif occupying an extended protein groove between two SN domains (SN1/2), with two MTDH tryptophan residues nestled into two well-defined pockets in SND1. At the opposite side of the MTDH-SND1 binding interface, SND1 possesses long protruding arms and deep surface valleys that are prone to binding with other partners. Despite the simple binding mode, interactions at both tryptophan-binding pockets are important for MTDH and SND1’s roles in breast cancer and for SND1 stability under stress. Our study reveals a unique mode of interaction with SN domains that dictates cancer-promoting activity and provides a structural basis for mechanistic understanding of MTDH-SND1-mediated signaling and for exploring therapeutic targeting of this complex.